脑白质营养不良，是一组由于遗传因素导致髓鞘形成缺陷不能完成正常发育的疾病。这组疾病儿童多见，神经系统受累广泛，智能、视力、听力、运动、共济、肌张力等均可受累。根据一些研究表明，此病发病率能达到活产婴儿的1/100000。
根据遗传方式进行分类，最常见的是常染色体隐性遗传的脑白质营养不良，还有常染色体显性遗传（例如亚历山大病）、X连锁隐性遗传（例如Pelizaeus-Merzbacher 病）和 X连锁显性遗传（例如脆性X震颤/共济失调综合征）疾病等，还有像眼齿指发育不良(ODDD)、成人多葡聚糖体病(APGBD) 和Aicardi-Goutieres 综合征 (AGS)等在内的一些其它疾病可以同时显示AR和AD遗传模式。
神经纤维图片
脑白质主要由神经纤维构成，有髓纤维由轴突髓鞘和Schwann细胞构成，髓鞘基本为同心环状缠绕的双层单位膜，髓鞘是神经纤维的主要组成部分，具有保护和营养神经纤维作用，任何原因的髓鞘异常均可引起临床发病。
先天性和遗传性脑白质病通常称之为脑白质营养不良（Leukodystrophy）或遗传性脑白质营养不良（HeredityLeukodystrophy ），髓磷脂的产生、维持和分解异常是脑白质髓鞘形成障碍的病因。近期发展的基因和生化分析，神经影象学和动物模型使在脑白质营养不良研究领域取得显著进展。目前研究的焦点主要位于不同类型的脑白质营养不良的疾病的分子缺陷，现已9种缺陷已被阐明。因此，通过基因检侧可以推断疾病的发生率。症状发生前的诊断为此疾病的治疗和干预提供了机会。下面挑选常见的两种脑白质发育不良的疾病发病机制进行阐述：
1、X-连锁的促肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）
包括两种不同的发病机理:快速发展的一种炎性脱髓鞘过程，致命的X-ALD；和另一种缓慢进展的远端轴突病导致青年的原发性促肾上腺脑白质营养不良。脑X-ALD是儿童中最常见的,但是很大一部分成年促肾上腺脑白质营养不良病人发展成炎性形式要比以往评估的来得多。这种破坏性的连锁机制目前仍不清楚。大多数病人有肾上腺皮质和偶见的睾丸功能的不足。杂合子的女性可能发生轻的类似促肾上腺脑白质营养不良的症状。
在所有各型X-ALD中通过影响这些由过氧化物酶降解的脂肪酸的活化超长链脂肪酸(VL-CFAS)沉积于组织和体液中而造成破坏。这种ALD基因编码的ALD蛋白质四个ATP相连的盒式运输体中的一个是位于过氧化物酶体上的，它的功能仍不清楚。超过340种ALD突变已有报道，并且目前的数字还在增长。在ALD中基因型-表现型尤具相关性，甚至在家族中可以发生所有疾病的变化。
2、异染性的脑白质营养不良（MLD）
随着疾病进展，可能的症状包括：
1-2岁发育正常，后期可出现双下肢无力、步态异常、四肢痉挛和易跌倒，伴语言障碍及智能减退。病初腱反射（快速牵拉肌腱时发生的不自主的肌肉收缩）活跃，但周围神经受累时腱反射减弱或消失。可有视力减退、视神经萎缩、斜视、眼、上肢意向性震颤（随意运动时的震颤，其特点是在有目的运动中或将要达到目标时最为明显）和吞咽困难等。
学龄儿童可出现成绩退步，个性改变，易哭、傻笑等情感障碍，步态不稳和上肢意向性震等;晚期出现偏瘫或四肢瘫、和耳聋等；重症病例可见痴呆、痫性发作和去大脑强直（具体表现为四肢强直性伸展，上臂内收并内旋，前臂伸直并过分旋前，髋内收、内转，膝伸直，颈后仰呈角弓反张。患者常呈深昏迷状态，伴有呼吸不规律及全身肌肉抽搐）。
少数少年患儿常以精神障碍、行为异常、记忆力减退为首发症状。晚期出现构音障碍（具体表现为说话费力，音拖长，不自然的中断，音量、音调急剧变化等）、四肢活动不灵活、共济失调（走路时步履不稳、肢体摇晃；发音含糊不清）、眼肌麻痹（具体表现为复视，瞳孔散大或缩小，眼睑或眼球活动障碍）等。晚期还可见视乳头苍白萎缩，个别病例偶见视网膜樱桃红点。
肾上腺皮质功能不足者还可表现为色素沉着，肤色变黑，口周及口腔黏膜、乳晕、肘和膝关节、会阴和阴囊等处明显。
脑白质发育不良患者MRI
脑白质病的治疗方法有一定的局限性，大多采用大量糖皮质类固醇，亦可用抗凝治疗。未来非特异性治疗包括诱导完好少突胶质细胞对脱髓鞘轴突重新进行修复，形成新的髓鞘；或进行胚胎干细胞移植。后者可分化成有功能的，成髓鞘的少突胶质细胞。
对于基因检测来说，如果扩大家系成员基因检测分析，对孕母优生优育有实际意义。有文献报道称，维酸类降脂药物洛伐他，通过诱导ABCD2基因表达，产物ALDRP对ALDP有一定代偿作用，降低VLCFA水平，从而阻止疾病发展。国外有报道，鞘内注射巴氯芬，能降低肾上腺脑白质营养不良患儿的肌张力。基因治疗目前尚处于研究中。
案例1：异染性脑白质营养不良（AR）
基本信息：患儿男，就诊时9周岁，
临床信息：患儿因“进行性语言、运动、智力倒退3年”入院。患儿6岁时无明显诱因出现行走步态异常，继而出现言语变少，时有大声喊叫，常有拍手动作，大小便不能自理，3年来患儿病情呈进行性加重，目前患儿无法自行正常行走，言语不能，偶有讲话，但声音小，表述不明，可认识父母，听从指示差，无法自行饮食。颅脑MRI提示：脑白质病变，代谢性脑病待鉴别。心电图提示：窦性心律不齐。
医生根据其临床表现和检查结果，怀疑脑白质营养不良，全面性发育倒退，智力低下，为了查明具体病因，患者及父母血液样本送康旭医学检验所进行检验。
检测项目：脑白质病检测包
经过检测，发现受检者ARSA 基因c.640G>A，ACMG评级为疑似致病。
入选理由如下：
1、基因相关疾病与关注方向相符，发育倒退;步态不稳;言语不能;智力残疾
;巴彬斯基征;脑白质异常;智能衰退;行为异常；
2、变异分类为错义变异，发生在ARSA基因4号外显子上，此变异使原有的氨基酸种类改变，严重影响相关蛋白的结构和功能；
3、ACMG评级为疑似致病（PM1,PM2,PM3,PP4,BP4）：
根据既往报道，该位点位于突变热点区域；根据上述表格，此变异在ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）；并且此位点相关联疾病为常染色体隐性遗传病，通过父母的位点验证，发现父母各为携带者的杂合子，此患儿为纯合子，符合相关疾病的遗传方式；患儿的表现与相关疾病的临床表型高度相符；所以，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为疑似致病性的变异。
中等致病证据PM1：位于突变热点和/或位于已知无良性变异的关键功能区域；
中等致病证据PM2：ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）的变异；
中等致病证据PM3：对于隐性遗传病，与一个已知的致病性变异组成复合杂合变异，或已经报道的致病性纯合变异（经家系验证）；
支持致病证据PP4：变异携带者的临床表型或家族史与某种单基因遗传病的特征高度一致；
支持良性证据BP4：经多种算法预测不会对基因或基因产物功能造成有害影响的变异。
4、变异位点已有相关致病性报道：
致病性报道：（参考数据库：HGMD Pro、PubMed、ClinVar）
c.640G>A 变异已有文献报道 Pubmed: 30057904
5、蛋白功能损伤预测：
c.640G>A：SIFT：Tolerated；Polyphen2：Benign；Mutation Taster：disease_causing
多种软件对蛋白质功能损伤进行预测，Mutation Taster结果为致病的；
6、相关疾病：（参考数据库：OMIM、HPO、CHPO、Orphanet）
1.异染性脑白质营养不良（OMIM:250100）
a)可能出现的临床表型：尿失禁；眼球震颤；视神经萎缩；行为异常；情绪不稳；情绪波动；幻觉；妄想；神经传导速度降低；胆囊炎；智力残疾；癫痫发作；共济失调；肌张力减退；痉挛；昏迷；构音障碍；腱反射减弱；智能衰退；球麻痹；步态不稳；全身性肌张力减低；腱反射减低；肌无力；肌张力障碍；反射亢进；关节僵硬；情绪改变；舞蹈样运动；神经语言障碍；无神经节性巨结肠；言语不能；发育倒退；四肢瘫；脑白质异常；痉挛性四肢瘫；膝反屈；脑脊液蛋白升高；肌电图神经源性变化；巴彬斯基征；胆囊功能障碍；进行性周围神经病；周围神经病；协同失调；周围性脱髓鞘；一时性黑蒙；
b)遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）。
二代测序结果：
一代验证结果：
案例2：肾上腺脑白质营养不良（XLR）
基本信息：患儿女，就诊时6岁半左右，
临床信息：患儿半年来理解记忆力减退，已习得生活技能后退，走路易跌倒，就诊他院，查颅脑MR I：提示遗传代谢性疾病-肾上腺脑白质营养不良可能。
根据其临床表现，医生重点怀疑肾上腺脑白质病；重点关注ABCD1基因；
为了查明具体病因，患者血液样本送康旭医学检验所进行检验。
检测项目：脑白质病检测包
经过检测，发现受检者ABCD1 基因c.775C>T /c.323C>A发生了纯和变异，ACMG评级为致病；
入选理由如下：
1、基因相关疾病与关注方向相符，步态不稳;脑白质异常;进行性神经功能恶化;肾上腺脑白质营养不良；
2、两个变异分类分别为错义变异和无义变异，发生在ABCD1基因1号外显子上，此变异使原有的氨基酸种类改变，严重影响相关蛋白的结构和功能；
3、ACMG评级都为致病（PS4,PM1,PM2,PP3,PP4/PVS1,PS4,PM2,PP3,PP4）：
两个变异位点其一为错义变异，此位点根据统计，在病患群体中具有较高的变异频率；根据既往报道，该位点位于突变热点区域；其二为无义变异，并且此基因致病机制为功能缺失；根据上述表格，两个变异位点在ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）；并且此两个位点经多种算法预测会对基因或基因产物功能造成有害影响；患儿的表现与相关疾病的临床表型高度相符；所以，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述两个变异注释为致病性的变异。
非常强致病证据PVS1：当某基因致病机制为功能缺失（Loss-of-function,LOF）时，该基因上的无义变异、移码变异、±1或2位置的剪切变异、起始密码子变异、单个或多个外显子缺失变异；
强致病证据PS4：变异出现在相关病患群体中的频率显著高于对照群体；
中等致病证据PM1：位于突变热点和/或位于已知无良性变异的关键功能区域；
中等致病证据PM2：ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）的变异；
支持致病证据PP3：经多种算法预测会对基因或基因产物功能造成有害影响的变异；
支持致病证据PP4：变异携带者的临床表型或家族史与某种单基因遗传病的特征高度一致。
4、变异位点已有相关致病性报道：
致病性报道：（参考数据库：HGMD Pro、PubMed、ClinVar）
c.775C>T 变异已有文献报道 Pubmed:20800589
c.323C>A 变异已有文献报道 Pubmed:15811009
5、蛋白功能损伤预测：
c.775C>T：SIFT：Deleterious；Polyphen2：Probablydamaging；MutationTaster：disease_causing
c.323C>A：SIFT：-；Polyphen2：-；MutationTaster：disease_causing_automatic
多种软件对蛋白质功能损伤进行预测，结果都为致病或可能致病的；
6、相关疾病：（参考数据库：OMIM、HPO、CHPO、Orphanet）
1.肾上腺脑白质营养不良（OMIM:300100）
a)可能出现的临床表型：神经源性膀胱功能障碍；尿失禁；性腺功能减退症；听力障碍；视觉障碍；视力下降；失明；复视；行为异常；精神病；攻击性行为；认知障碍；脱抑制；阳痿；肾上腺功能不全；皮肤色素沉着；视野缺损；智力残疾；癫痫发作；共济失调；痉挛；痉挛性截瘫；智能衰退；轻偏瘫；多发性神经病；球麻痹；步态不稳；特定的学习障碍；言语不清；脱发；渐进性听力损失；代谢紊乱/稳态失衡；肢体共济失调；躯干性共济失调；神经退行性疾病；不协调；笨拙；头痛；进行性神经功能恶化；言语不能；失语症；下肢轻瘫；脑白质异常；颅内压增高；大便失禁；膀胱括约肌功能障碍；血促肾上腺皮质激素（ACTH）水平增加；长链脂肪酸水平升高；瘫痪；感觉损害；进行性/渐进性；运动功能障碍；脚踝振动觉障碍；注意力缺陷多动障碍；进行性痉挛性轻瘫；下肢肌肉无力；原发性肾上腺功能不全；不适宜的性行为；腿部肌肉僵硬；协同失调；感觉障碍；自闭症倾向；表型极其多变，3岁时从无症状到死亡；童年（严重表型）至成年期（有限的表型）发病；杂合型女性携带者可能会有症状表现；估计发病率为1/17000；全身超长链脂肪酸集聚（VLCFA）；远端轴突病（肾上腺脊髓神经病变）；大脑脱髓鞘病变和炎症反应；
b)遗传方式：X连锁隐性遗传（XLR）。
2.成人肾上腺脊髓神经病（OMIM:300100）
a)可能出现的临床表型：神经源性膀胱功能障碍；尿失禁；性腺功能减退症；听力障碍；视觉障碍；视力下降；失明；复视；行为异常；精神病；攻击性行为；认知障碍；脱抑制；阳痿；肾上腺功能不全；皮肤色素沉着；视野缺损；智力残疾；癫痫发作；共济失调；痉挛；痉挛性截瘫；智能衰退；轻偏瘫；多发性神经病；球麻痹；步态不稳；特定的学习障碍；言语不清；脱发；渐进性听力损失；代谢紊乱/稳态失衡；肢体共济失调；躯干性共济失调；神经退行性疾病；不协调；笨拙；头痛；进行性神经功能恶化；言语不能；失语症；下肢轻瘫；脑白质异常；颅内压增高；大便失禁；膀胱括约肌功能障碍；血促肾上腺皮质激素（ACTH）水平增加；长链脂肪酸水平升高；瘫痪；感觉损害；进行性/渐进性；运动功能障碍；脚踝振动觉障碍；注意力缺陷多动障碍；进行性痉挛性轻瘫；下肢肌肉无力；原发性肾上腺功能不全；不适宜的性行为；腿部肌肉僵硬；协同失调；感觉障碍；自闭症倾向；表型极其多变，3岁时从无症状到死亡；童年（严重表型）至成年期（有限的表型）发病；杂合型女性携带者可能会有症状表现；估计发病率为1/17000；全身超长链脂肪酸集聚（VLCFA）；远端轴突病（肾上腺脊髓神经病变）；大脑脱髓鞘病变和炎症反应；
b)遗传方式：X连锁隐性遗传（XLR）。
案例3：髓鞘发育不良性脑白质营养不良，9型（AR）
基本信息：患儿女，就诊时刚3周岁1个月；
临床信息：自幼发育迟缓（现不能独走，言语表达不良，1-2字表达），孕期高血压，早产（35周），下肢肌张力高，膝腱反射亢进，（扶走）尖足，扁平外翻足。磁共振：双侧大脑半球脑白质广泛对称性异常信号（代谢性脑病？），左侧上颌窦/筛窦/蝶窦炎。诊断：类脑瘫，脑白质病变；
根据其临床症状，医生重点怀疑脑白质病，脑瘫；
为了查明具体病因，患者及其家系血液样本送康旭医学检验所进行检验。
检测项目：全外普通版（3人）
经过检测，发现受检者RARS1基因c.1535G>A/c.161G>T，ACMG评级为疑似致病；
入选理由如下：
1、基因相关疾病与关注方向相符，全面发育迟缓;下肢肌张力增高；
2、变异分类为错义变异；
3、ACMG评级为疑似致病（PM1,PM2,PM3,PP3/PM1,PM2,PM3,PP3）：
根据既往报道，该位点位于突变热点区域；根据上述表格，此变异在ESP数据库、千人基因组数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）；根据验证结果，父母为携带者杂合子，各携带一个变异位点，相关疾病为常染色体隐性遗传病，此变异符合相关疾病的遗传方式；并且通过多种算法预测，此错义变异会对蛋白功能造成有害影响。所以，根据ACMG遗传变异分类标准与指南，上述变异注释为致病性的变异。
中等致病证据 PM1：位于突变热点和/或位于已知无良性变异的关键功能区域；
中等致病证据 PM2：ESP 数据库、千人基因组数据库、EXAC 数据库中正常对照人群中未发现（或隐性遗传方式中频率极低）的变异；
中等致病证据 PM3：对于隐性遗传病，与一个已知的致病性变异组成复合杂合变异，或已经报道的致病性纯合变异（经家系验证）；
支持致病证据 PP3：经多种算法预测会对基因或基因产物功能造成有害影响的变异。
4、变异位点已有相关致病性报道：
致病性报道：（参考数据库：HGMD Pro、PubMed、ClinVar）
c.1535G>A 变异已有文献报道 Pubmed:24777941
c.161G>T 变异尚未见文献报道
5、蛋白功能损伤预测：
c.1535G>A：SIFT：Deleterious；Polyphen2：Probablydamaging；MutationTaster：disease_causing
c.161G>T：SIFT：Deleterious；Polyphen2：Probablydamaging；MutationTaster：disease_causing
多种软件对蛋白质功能损伤进行预测，结果都为有害的或者是可能有害或致病的；
6、相关疾病：（参考数据库：OMIM、HPO、CHPO、Orphanet）
1.髓鞘发育不良性脑白质营养不良，9型（OMIM:616140）
a)可能出现的临床表型：小头畸形；眼球震颤；眼神躲避；智力残疾；共济失调；轻度智力残疾；痉挛；构音障碍；全面发育迟缓；辨距不良；肌张力障碍；反射亢进；呕吐；下肢痉挛；锥体外系功能障碍；胼胝体发育不良；意向性震颤；血清乳酸增高；动作性震颤；行走困难；脑白质营养不良；头部控制能力弱；弥漫性脑萎缩；婴儿期发病；表现度差异；脑髓鞘形成减少；下肢肌张力增高；假性球麻痹；进行性锥体功能障碍；平滑追随运动缺失；发育停滞；局灶性癫痫发作；小儿轴向张力减退；协同失调；MRI脑白质高信号；眼球运动不足；视觉凝视不良（1例）；下肢出现高渗液；肌肉痉挛，下肢症状更为明显；独立行走能力差或缺失；大脑成像发现髓鞘形成减少；轻度全脑萎缩（见于某些患者）；局灶性枕叶癫痫（1例）；已报道在5个家庭中出现了6例患者（2018年11月审核校对）；
b)遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）。
脑白质营养不良是由遗传决定的疾病，其特征是选择性参与中枢神经系统白质。从出生前到衰老任何年龄均可发病。许多脑白质营养不良本质上是退行性的，但有些只会损害白质功能。在临床过程中大多是渐进的，其随着时间的推移而改善。进行性脑白质营养不良通常是致命的，目前尚无治愈性治疗方法。由于结合了磁共振成像模式识别和下一代测序的诊断方法，过去十年见证了明确的脑白质营养不良的数量急剧增加。关于白质生理学和病理学的知识也得到了显着的积累。这导致人们认识到只有少数脑白质营养不良是由髓鞘或少突胶质细胞特异性基因的突变引起的，而许多是由其他白质结构成分的缺陷引起的，包括星形胶质细胞、小胶质细胞、轴突和血管。
通过上述描述，我们可以认识到，将MRI模式识别与下一代测序相结合的诊断方法显著增加了可诊断的遗传性白质疾病的数量，并证实许多是由于基因产物的缺陷造成的。脑白质营养不良是主要影响中枢神经系统白质，如果没有及时得到治疗，病情加重，导致产生痴呆、昏迷、意识缺失等非常严重的后遗症。如果脑白质发生严重局灶性坏死，则精神状态改变比一般体征如偏瘫、感觉障碍和视力丧失突出。中毒性脑白质病的病变通常是弥漫性的，其临床分布总体上与白质的严重程度相平行。脑白质发育不良非常复杂，其危害也非常严重，确诊后首先应当考虑手术治疗，手术治疗可以提高该病的治愈率，除此之外还要配合康复治疗及其营养脑细胞治疗，加强患儿的功能训练，从而起到辅助治疗效果，降低该病的危害性。
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