肥厚性硬膜炎(hypertrophic pachymeningitis，HP)是一种以脑和/或脊髓硬膜局限性或弥漫性纤维性增厚为特征的中枢神经系统罕见疾病。按发病部位可分为肥厚性硬脑膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)和肥厚性硬脊膜炎(hypertrophic spinal pachymeningitis，HSP)。按病因HP可分为特发性和继发性两种形式。HSP由Charcot于1873年首次报道，而后Naffziger报道了首例特发性HCP。在不同类型的HP中，以特发性HCP最为多见。特发性HP的诊断需排除潜在的病因，而继发性HP病因多样，包括感染、自身免疫病、肿瘤、外伤等。MRI表现为硬膜增厚而需鉴别的疾病很多，且继发性HP病因多样，因而给HP的诊断带来一定挑战。
HP是中枢神经系统罕见疾病，国内外均有报道，以来自日本的报道居多。目前最大规模关于HP(159例)的流行病学研究由日本学者Yonekawa等开展，该研究显示，日本人群中HP好发于成人(平均年龄58.3岁)，男女发病无明显差异(1:0.91)，推算HP患病率为0.949/10万。而我国目前尚缺乏大样本流行病学研究，以特发性HCP报道多见。Zhao等对12例特发性HCP的资料进行分析显示，其好发于女性，多数患者发病年龄在40-60岁。各研究结果存在差异的原因可能与遗传背景、就诊医院、研究样本量的差异及临床医生容易漏诊和误诊等因素有关。
继发性HP病因多样，包括：感染(结核、细菌、真菌、莱姆病、梅毒、T细胞淋巴管性病毒)；胶原血管病(肉芽肿性血管炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、巨细胞性动脉炎、混合结缔组织病)；多灶性纤维硬化症；肿瘤(硬膜癌、淋巴瘤、斑块型脑膜瘤)；其他疾病包括结节病、血液透析、黏多糖病和鞘内用药等。多数病因不明。称为特发性肥厚性硬膜炎(idiopathic hypertrophic pachymeningitis，IHP)。尽管IHP的发病机制仍不明确，但多数学者认为它是一种自身免疫病。愈来愈多研究显示，许多初诊IHP患者的血清和脑脊液中分别发现抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性和IgG4水平升高，偶见两者同时存在。ANCA相关件HP和IgG4相关性HP已经成为HP的两大主要病因类型。
1. ANCA相关性HP：根据荧光显微镜下形态可将ANCA分为胞浆型(c-ANCA)、核周型(p-ANCA)和不典型3种。其中，c-ANCA是肉芽肿性血管炎的特异性标志物；而p-ANCA主要见于显微镜下多血管炎，也可见于新月体性肾小球肾炎、Churg-Strauss综合征、结节性多动脉硬化及其他自身免疫病。c-ANCA和p-ANCA的主要靶抗原分别是蛋白酶3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)。MPO-ANCA是我国ANCA相关性血管炎患者血清中最主要的自身抗体。而近年发现在许多初诊IHP患者的血清中MPO-ANCA阳性、RP3-ANCA阳性，前者更多见。Yokoseki等通过对36例HP的临床资料进行分析，总结MPO-ANCA阳性HP具有如下特点：(1)好发于中年女性；(2)根据Watts标准，82％MPO-ANCA阳性HP可诊断为肉芽肿性血管炎；(3)容易累及硬膜和上呼吸道，而全身系统性、整个呼吸道及。肾脏受累少见；(4)神经系统损害相对较轻；(5)糖皮质激素(简称激素)联合免疫抑制剂疗效更佳。而对于PR3-ANCA阳性HP而言，其具有神经系统损害重、疾病活动性高、较易发展为全身系统性血管炎的特点。一项基因组关联研究发现，PR3-ANCA与HLA-DP位点相关，其基因编码α1-抗胰蛋白酶和PR3；而MPO-ANCA则与HLA-DQ位点关联。故此，可认为MPO-ANCA和PR3-ANCA抗原特异性所代表的是不同的病理机制和疾病进程。MPO-ANCA、PR3-ANCA通过直接与特异性抗原或Fc段结合，激活中性粒细胞和单核细胞，活化后的白细胞损害小血管，而ANCA与白细胞结合又能诱导白细胞趋化因子CXCL8的产生和释放，招募更多的中性粒细胞和单核细胞向炎症部位聚集，从而起到炎症放大作用。在部分ANCA阳性HP患者的脑脊液中发现CXCL10、CXCL8及IL-6水平升高；尸检或活检可见CD4+/CD8+阳性T细胞、CD20+B细胞升高，并与CD21+、CD25+滤泡树突状细胞丛集，这表明活化的巨噬细胞、中性粒细胞和Th1细胞参与HP的炎症反应。同时还存在新生的异位淋巴结构，提示其在长期免疫应答反应过程中发挥重要作用。基于以上研究发现，可以认为MPO-ANCA阳性HP的免疫学和病理学表现与肉芽肿性血管炎相同，由此推断MPO-ANCA阳性的HP应划归中枢神经系统特有的ANCA相关性血管炎。
2. IgG4相关HP：IgG4相关性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)是一类以血清IgG4升高且对激素治疗敏感的纤维化炎性疾病。特征性的病理表现是IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化和闭塞性静脉炎。最早发现与自身免疫性胰腺炎相关，后来研究证实相同的病理改变几乎可累及所有器官，而中枢神经系统受累仅见于垂体炎，未见脑实质和脊髓受累。近年来，IgG4相关性HP也被认为是IgG4-RD谱中的一种，而且在IHP中占据一定比重。在许多初诊为IHP的患者中发现血清和脑脊液IgG4水平升高。IgG4-RD致病的始发机制仍不明确，最新研究认为IgG4-RD是一种由抗原驱动的，由依赖于B细胞的致病性CD4+T细胞活化介导的纤维化炎性疾病。在HP活动期脑脊液可检测出IgG4寡克隆带，而缓解期寡克隆带消失。寡克隆带的存在表明，在中枢神经系统具有高度严格数量的、抗原特异性的B细胞克隆，并在亲和力成熟之后分化为能够分泌免疫球蛋白的浆细胞。此外，在硬脑膜炎症部位可见IgG4阳性浆细胞浸润，这预示着这种纤维化炎性免疫反应是由抗一种未知抗原的特异反应所触发。
HP的临床表现取决于硬膜炎症的累及部位，增厚的硬膜可压迫周围的神经、血管。HCP以头痛和颅神经麻痹症状最常见；而HSP则表现为神经根刺激或脊髓受压症状。部分患者累及脑实质而表现为癫痫、意识障碍、精神症状、记忆及其他脑高级功能障碍。如同时合并有其他系统性疾病，则由于累及范围和程度不同而临床表现各异。
1. 头痛：头痛是最常见的临床症状，由硬脑膜炎症和颅内压增高引起，呈局限性或弥漫性。硬脑膜纤维化或动静脉瘘可致颅内静脉窦闭塞和血栓形成，进而引起弥漫性头痛。另外，静脉窦闭塞导致脑脊液循环能力下降而引起颅内压相
应增高，表现为脑积水和弥漫性头痛。
2. 颅神经麻痹：颅神经麻痹是HP的第2大类临床表现，多颅神经受累较单一颅神经受累多见。12对颅神经均可受累，并以第II、III、VI对颅神经损害多见，因而患者多表现为视觉缺失和眼外肌麻痹。由视神经病变导致视觉缺失少见，而硬脑膜增厚、颅内压增高、视网膜中央静脉闭塞及静脉窦受压是导致视觉障碍的可能机制。
3. 神经根痛和脊髓压迫症状：目前国内报道的HSP十分罕见。乏力是最常见的症状，其他症状包括感觉障碍、膀胱直肠功能障碍、背痛。HSP以颈、胸椎椎管内的腹侧硬脊膜受累多见，从脊柱延伸至后颅窝的硬膜肥厚亦有报道。根据HSP的病程发展，其临床表现可分为3个阶段，即神经根痛、肌无力和痉挛性截瘫，但不一定都经历这3个阶段。
4. 系统性疾病症状：IgG4相关性HP同时会伴有系统性疾病的临床表现，包括体质变化(体重减轻、萎靡)和多器官受累表现，如甲状腺(甲状腺功能紊乱)、后腹膜及主动脉(腰背痛)、唾液腺及泪腺(面部或颈部肿胀)、眼眶(眼球突出)、肺(间质性肺炎、支气管狭窄)等。HP患者若伴有以上多个器官受累症状，应考虑到IgG4-RD可能。对接受脑膜活检困难者，可在影像学定位条件下行外周组织活检，这对IgG4相关性HP的诊断起到关键作用。ANCA相关性HP如合并其他脏器受累，除发热、乏力、关节痛、体重减轻等全身症状外，肾脏是ANCA相关性血管炎最易累及的器官，主要表现为血尿、蛋白尿和肾功能不全。此外，上、下呼吸道受累亦常见，可出现副鼻窦炎、中耳乳突炎及肺部损害相应的症状。还可累及关节、眼、皮肤、心脏、神经及耳等。
1. 影像学检查：HP的典型MRI表现是增厚的硬膜在T1、T2加权像呈低或等信号，增强后明显强化。HCP常见受累部位为大脑镰、小脑幕及大脑凸面硬脑膜，而HSP以颈、胸椎椎管内的腹侧硬脊膜受累多见。增生的硬脑膜多呈条带状均匀强化，而团块样或结节样强化相对少见。大脑镰和小脑幕强化呈现的“奔驰征”和“埃菲尔铁塔征”是HP特征性征象。另外，增厚硬脑膜可见中心线样无强化区，而两侧轨道样强化则呈现出“轨道征”。此外还可探查到中耳乳突炎、副鼻窦炎、静脉窦血栓、脑积水等。CT平扫可见增厚硬脑膜呈高密度，注射对比剂后明显强化。其诊断价值虽不如MRI，但对排除其他病因可提供一定的帮助。PET可评估受累硬膜及外周器官的炎症活跃程度，由于11C标记蛋氨酸在正常脑组织摄入少，因而适用于评估颅内脑膜的损害程度。
2. 组织病理检查：HP是以硬膜增厚为特征的纤维化炎性疾病。肉眼可见硬膜明显增厚，呈粉红-灰色。增厚的硬膜为5-15mm不等，平均为6.9mm。镜下可见增厚硬膜由多层纤维结缔组织组成。主要的病理变化为纤维化和炎性细胞浸润，部分可见慢性非特异性肉芽肿、淋巴滤泡、透明样变性、干酪样坏死、上皮样细胞和朗格汉斯细胞。IgG4相关性HP的特征性病理表现为IgG4阳性浆细胞浸润、纤维化和闭塞性静脉炎。病理检查能为病因诊断提供线索，同时指导治疗。对于临床症状加重和出现影像学变化者，建议行硬膜活检。
3. 血清学检查：非特异性炎症标志物增高见于1/3-1/2的HP患者，如ESR增快、WBC增多、C反应蛋白升高；MPO-ANCA及PR3-ANCA阳性率分别为27.7％和12.6％，血清IgG4升高(25.9％)。另外，部分患者可见抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA/SSB抗体等阳性。血清检测亦能为病因诊断提供帮助。
4. 脑脊液检查：腰椎穿刺检查的主要价值在于排除中枢神经系统感染和肿瘤。HP患者的脑脊液蛋白呈正常或轻度增高，淋巴细胞不同程度增多，血-脑屏障通常呈轻-中度破坏。然而，这些表现都没有特异性。通过对IgG4相关性HP与其他类型HP患者的脑脊液进行对比研究发现，IgG4相关性HP表现为更高浓度水平的IgG4、更高的IgG4指数和IgG4 Loc值。尤其是，当IgG4 Loc值大于0.47时，诊断IgG4相关性HP的敏感性和特异性均为100％。因而脑脊液IgG4对诊断IgG4相关性HP十分重要。
HP是一种好发于成人的以硬膜肥厚为特征的慢性纤维化炎性疾病。继发性HP的诊断需要积极寻找可能的潜在病因，如感染性疾病、自身免疫病、肿瘤等。而IHP是一种排除性的诊断。头痛和多颅神经麻痹是HCP主要临床表现，而HSP则主要表现为神经根刺激和脊髓受压症状。影像学检查非常重要，MRI平扫可见T。加权像等或低信号，T2加权像低信号，增强后明显强化。HCP特征性征象为“轨道征”“奔驰征”。而HSP好发于颈、胸椎椎管内腹侧硬膜。确诊往往需要行组织病理活检，镜下表现为纤维组织增生和炎性细胞浸润。因而HP的诊断通常需要结合典型的临床表现和影像学检查，进一步明确诊断需要排除继发病因所致，必要时行硬膜活检确诊。
对于继发性HP，应针对不同病因而采取相应治疗，药物治疗一般有效。尽管IHP存在自发缓解可能，然而绝大多数有症状者需要治疗。目前关于IHP的治疗尚未形成指南共识。对于复发者，起始选用激素，后加用免疫抑制剂治疗，效果较好。日本指南推荐泼尼龙：起始剂量为60mg/kg/d，连续使用4周后逐渐减量，3-6个月后维持剂量在2.5-5.0mg/d，持续服用3年。对于出现严重神经系统缺损症状者，可以采用激素冲击治疗(甲泼尼龙1g/d，持续3d)，逐渐减量后口服维持治疗。免疫抑制剂往往与激素联合应用，未证实单独使用免疫抑制剂的疗效。其中，最具前景的免疫抑制剂是利妥昔单抗，它是CD20+B细胞耗竭剂，而且对IgG4-RD疗效肯定，能减少血清IgG4滴度，同时也能改善临床症状。事实上，由于血-脑屏障的作用，脑膜中的药物浓度不稳定，因而利妥昔单抗治疗效果有限。对于药物治疗无反应及神经功能缺损症状进展者，需行外科手术治疗，术后辅以激素和免疫抑制剂治疗，多数患者临床及影像学表现可改善，但临床症状完全恢复较困难，遗留神经障碍的程度与治疗前的病程呈正相关。
综上所述，由于MRI表现为硬膜增厚需要鉴别的疾病很多，且继发性HP病因多样，因而给HP的诊断带来一定挑战，在临床工作中容易漏诊、误诊。近年研究发现ANCA相关HP和IgG4相关性HP已成为IHP的两大主要病因。尽管大多数HP预后较好，但仍存在复发及难治性HP可能。目前，国内有关HP的报道逐渐增多，亟待解决的是开展多中心合作的大样本流行病学研究，通过临床资料分析研究以加深对HP的认识，并有望形成指南共识。
中华内科杂志 2016年3月第55卷第3期
作者：沈遥遥 戴庭敏 吴伟 涂江龙（南昌大学第二附属医院神经内科）
联系客服
