结节病(SA)是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，可能是基因易感人群暴露于不明抗原的一种过度的肉芽肿性反应结果。1877年英国医生Hutchinson首次报道了1例皮肤结节病，后来的研究发现，它可累及全身各个系统，以肺部和胸内淋巴系统最为常见。
结节病最常见的表现包括：持续性咳嗽、皮肤症状、浅表淋巴结肿大、虚弱和胸片异常发现等。其诊断主要依赖3个标准：
(1)临床和影像学提示；
(2)症状部位的非干酪样肉芽肿组织活检结果；
(3)排除其它炎症性肉芽肿性疾病。
同时，3~6个月的随访是非常必要的，如果病情进展符合结节病特点，或激素治疗有效，是诊断结节病非常有力的证据。
然而，并不是所有的结节病诊断都依赖组织活检的结果，在考虑做活检前，需要评估此操作的风险和收益，如果病人出现以下情况之一：
(1)双肺门淋巴结肿大(bilateral hilar lymphadenopathy，BHL)、踝关节肿胀、结节性红斑(Lofgren综合征)；
(2)发热、葡萄膜炎、腮腺炎合并或不合并面神经麻痹(Heerdfordt综合征)；
(3)无症状性BHL；
(4)BHL合并葡萄膜炎；
那么不用组织活检的结果，根据以上症状和随访结果，也能诊断结节病，其诊断特异性。
累及神经系统的结节病称为神经结节病。神经结节病的临床表现多样，任何部位都可能受累，症状或体征取决于病变的位置。
以往的研究中，至少有30%的患者有多种伴随的神经系统表现，但在最近的一项研究中，52例中有50例(96%)患有一种以上的神经系统症状。有研究表明，颅神经病变是最常见的神经系统表现，其次是脊髓病变、脑实质病变、脑膜病变和周围神经病变。
但由于缺乏敏感的辅助检查手段，临床诊断需要综合临床表现、血和脑脊液检查、影像学检查、组织活检等。
结节病估计的发生率为(10~65)/10万，其中神经系统受累为5%~15%，超过50%的中枢神经系统受累患者最初伴有神经系统症状。
结节病的病因仍然不明确，推测是由于辅助性T细胞对外源性或自身抗原的过度免疫反应所致。
NS的神经系统任何部分均可受累，临床表现多样，颅神经、下丘脑和垂体是最常受累部位。临床表现主要取决于肉芽肿的位置和大小。
颅神经病变是其最常见的临床表现。任何颅神经均可能受到影响，多发性颅神经麻痹较常见。约50%~75%的成人NS患者中出现颅神经病变，可能与结节性肉芽肿易侵犯基底部软脑膜，导致基底脑膜炎有关。常见的非特异性症状包括头痛、共济失调、疲劳、恶心、呕吐、认知功能障碍、抑郁、震颤等。
最常受累的第7对颅神经，可出现单侧或双侧面神经病变，表现为面神经麻痹或舌前三分之二味觉减弱或丧失。
Heerfordt’s综合征是一种颅神经病变(主要是面神经)，以葡萄膜炎、腮腺肿大、发热三联征为主要特征，该综合征高度提示结节病。约38%的患者可累及视神经，常发生在育龄女性，出现视神经炎、视乳头水肿、视野缺损与盲点扩大、视力下降等。与视神经相比，颅神经支配的眼外肌(3，4，6)的影响较小。第8对颅神经受累可导致听觉或前庭功能障碍，但它可能是无症状的，仅脑干听觉诱发电位检测到异常。
高达40%的患者可出现急性或慢性脑膜炎。可表现为发热、头痛、颈强直，有时表现为精神状态改变及多发性神经病。基底膜受影响是可出现颅神经病变。脑脊液检查可出现特征性改变。慢性脑膜炎较常见，需要长期治疗，而急性脑膜炎对糖皮质激素反应良好。
下丘脑和垂体功能障碍比较常见的，通常是由于室管膜下肉芽肿性浸润在第三脑室。随着性腺机能减退，尿崩症、高泌乳素血症、自主神经功能障碍是最常见的内分泌表现。
以颅内占位的形式发病者较少，可单发或多发，邻近脑实质或脑实质的肉芽肿可表现类似于胶质瘤、脑膜瘤。桥小脑角肉芽肿与神经鞘瘤表现相似。颅内占位可能是无症状的，但可以阻碍脑室系统，导致脑积水，也可引起癫痫发作。
7%~22%的NS患者中可出现癫痫发作，可表现为全面性或局灶性发作。其病因包括脑膜浸润与皮质刺激，实质性肿块，下丘脑功能障碍相关的代谢紊乱，还可能与肉芽肿性小血管炎相关。脑电图有助于诊断。出现癫痫发作，通常需抗惊厥药控制。
在最近的一项研究中，约14%的NS患者中出现脊髓损害。多呈亚急性或慢性病程，中枢神经系统结节病临床表现通常出现在诊断后2y，与中枢神经系统结节病不同，脊髓结节病临床表现出现更晚，发病年龄更大，可引起蛛网膜炎、马尾神经功能障碍、硬膜内和硬膜外病变、髓内和髓外病变。临床表现包括腰痛、腿痛、无力、感觉减退或缺失、截瘫、大小便障碍等。脊髓MRI对脊髓损害的诊断具有较高价值。
NS患者中约4%~20%发生周围神经病变，临床呈急性、亚急性或反复发作性，可发生于结节病的各个阶段。可表现为单神经炎、多发性神经根病变、Guillain-Barre综合征、对称性多发性神经病等。
尺神经和腓神经是最常受影响，AIDP和多发性单神经病变常合并颅神经病变。临床表现为感觉异常、受影响肌肉无力或腱反射消失、神经痛。此外，患者可能会出现对称性感觉运动神经病变。
结节性肌病通常是无症状的，常在尸检中发现及确诊，有症状的肌病患者小于1%，通常伴有其他系统的结节病。可表现对称近端四肢无力、肌肉疼痛和僵硬，偶尔可扪及结节。肌肉活检可明确诊断。血清肌酸激酶有时升高。
常规血清学检查一般无明显异常。有研究发现，生物标志物ACE和可溶性白细胞介素-2受体(sIL2r)与结节病有关，但缺乏特异性。在一项Meta分析中，674例神经结节病患者中仅有35%血清ACE升高。
脑
1. 脑实质：
结节病累及脑实质主要有2种表现：
第一种为多发无强化的脑室周围白质病变，T2WI上表现为高信号，与多发性硬化难以区分。
第二种为强化的肿块样病变，常伴有邻近柔脑膜受累，可能代表疾病沿血管周围间隙的柔脑膜播散，其在T2WI上为低信号，有此种表现者容易出现癫痫，出现癫痫者预后差。淋巴瘤、含细胞丰富的转移瘤也可有此表现，应注意鉴别。
Dumas等根据病变的位置、形态、分布、信号特点及强化行为将其分为3型。
T1WI上出现强化者均归为1型、2型和3型无强化。在脑室周围和深部白质区域类似于多发性硬化，表现为高信号的结节样或融合性病变归为2型。
3型为位于皮层下白质，直径在2～8mm的多灶性或斑片样高信号灶，表现类似于小血管动脉硬化性改变。
1型病变新近多有神经系统损害的症状，未接受治疗，随访MRI显示皮质类固醇治疗有效，提示1型病变是活动性炎性或肉芽肿样改变。
2型病变也多有神经系统损害的症状，且已持续2a或更长时间，对皮质类固醇治疗无反应，提示病变不可逆转。
3型不同于1型和2型病变，因为单发3型病变不伴有神经系统损害，也多为偶然发现，随访MRI显示这些病变对治疗无反应。3型病变是肉芽肿性血管炎所致微动脉缺血性并发症，它们浸润小的柔脑膜血管全层，导致血栓性闭塞和周围斑片状改变。
垂体受累临床上可出现头痛、尿崩症、垂体功能低下。
下丘脑和垂体漏斗周围柔脑膜受累可视为脑底部柔脑膜受累，或可为单独表现，对比增强T1WI显示柔脑膜增厚和强化。
垂体漏斗单发累及类似于组织细胞增多症，表现为尿崩症或闭经。正常T1WI垂体后叶高信号因细胞内神经分泌颗粒缺失而不再出现。垂体结节病还可表现为鞍内和鞍上区强化的厚壁囊性肿块，包绕视交叉，并可延伸至漏斗和下丘脑。
2. 脑膜：
脑膜可分为硬脑膜、软脑膜和蛛网膜，后两者在影像学上难以区分，合称柔脑膜。同一部位硬脑膜和柔脑膜同时受累的发生率很低，仅为8%。
柔脑膜受累为中枢神经系统结节病最常见的表现，出现率高达40%，对比增强T1WI能最佳显示柔脑膜受累，表现为柔脑膜增厚及明显强化，强化可为弥漫性或结节样，好发于脑底部的脑膜，尤其是鞍上或额部，但可发生于脑膜的任何部位，更集中于脑沟深部。部分可形成肿块样病变，尤其在视交叉、三脑室底部及垂体柄。临床症状与累及部位有关，易复发，不易和结核病、淋巴瘤柔脑膜受累鉴别。
硬膜受累时临床表现为头痛、神经压迫症状，通常治疗有效。硬膜受累主要表现为局灶性或弥漫性硬膜增厚，T1WI上表现为与灰质相等的信号，T2WI上为低信号，对比增强T1WI上可见均匀强化。其T2WI上的低信号被认为与纤维胶原的堆积有关，但18%的脑膜瘤，尤其是纤维母细胞型和移行性脑膜瘤在T2WI上也可表现为低信号，将其作为诊断的线索并不特异。
因此，脑膜瘤、富细胞的硬膜转移瘤、淋巴瘤及特发性肥厚性硬脑膜炎都应该列入鉴别中，尤其是后者，即使在病理上也难以与单发硬膜受累鉴别，因两者都是肉芽肿样病变，且分支杆菌和真菌染色均为阴性。但特发性肥大性硬脑膜炎的脑膜受累更倾向于弥漫性；相反，结节病则相对局限。
3. 颅神经：
所有颅神经均可受累，发生率高达72%。临床上面神经受累最常见，表现为面瘫，其所致面瘫是Bell麻痹的14倍。当年轻病人出现双侧面神经麻痹时，最可能的原因是结节病，这些症状通常迅速发病但可自行缓解。
其次常可累及第Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ对颅神经，其他颅神经受累相对罕见。视神经是影像学上所见最常受累的颅神经，可发生在视交叉或眶内段，可单侧(69%)或双侧发病(31%)，单侧发病时应与视神经炎及视神经胶质瘤鉴别。视神经硬膜鞘受累表现类似视神经脑膜瘤，表现为受累视神经增粗，神经周围强化。
其他颅神经受累可表现为神经增粗或强化，有报道三叉神经结节病可出现肿块样病变，与神经鞘瘤不易区别，因此对于海绵窦侧壁出现强化的病变应在鉴别诊断中想到结节病的可能性。半月神经节结节病病人，可出现三叉神经痛，表现为Meckel腔的肿块，T1WI等信号，T2WI低信号，增强T1WI出现不均匀强化。
另有报道鼻、鼻窦结节病可沿三叉神经及翼管神经周围向后播散，这与头颈部癌肿神经周围累及相似，应注意鉴别。临床及影像学表现常不匹配，临床改善也并不意味着影像学改善。尽管大多数病人显示治疗有效，但视神经受累者常有残留症状或对治疗无反应，可能与其他颅神经由容易再生的许旺细胞包绕有关。
图1：神经结节病患者脑和脊髓MRI
A.脊髓病灶强化；B.软脑膜强化；C.硬脑膜病灶强化；D.右侧面神经强化
4. 脑室：
5%～12%的中枢神经系统结节病可出现脑积水，可因脑脊液吸收障碍，伴硬膜或柔脑膜受累而导致交通型脑积水；或柔脑膜或软膜受累导致脑室系统分隔或粘连而产生梗阻型脑积水。可单独累及四脑室或其他脑室，由于脑室出口周围室管膜的肉芽肿炎症所致，临床上需要手术治疗。
5.颅骨：颅骨受累不常见。可伴有其他骨改变或单发。颅骨结节病CT表现为膨胀性骨质破坏，病变边界清晰，无硬化环。核素骨扫描显示放射性示踪剂增加。MRI可显示其伴随软组织异常。
应与血管瘤、嗜酸细胞性肉芽肿、转移瘤、其他肿瘤及慢性感染鉴别。
脊柱
1.髓内病变：
髓内病变不常见，发生率小于1%，可发生于脊髓的任何部位，但以颈、胸髓常见，可引起严重的神经学后果。通常不作为单发或首发症状。临床表现可为进行性肢体麻木及深感觉障碍。影像学表现为脊髓梭形膨大，T1WI上为低信号，T2WI上为高信号，质子密度加权像显示病变更清晰，增强T1WI上可出现斑片状强化。这些表现并非特异，应注意与肿瘤、多发性硬化及真菌感染鉴别。出现强化结节及柔脑膜累及提示诊断。
需要指出，这些影像学表现常较临床表现更严重，影像与临床之间的不匹配可能是提示本病的一个线索。
有研究者将髓内结节病分为4期。
Ⅰ期为早期炎症，注射钆后显示沿脊髓表面的线样柔脑膜强化。
Ⅱ期为柔脑膜炎症通过血管周围间隙向心性扩散，表现为实质受累，轻微强化及弥漫性肿胀。
Ⅲ期脊髓肿胀不明显，大小正常，伴有局灶或多发强化。
Ⅳ期炎性过程缓解，伴脊髓萎缩或正常，无强化。以Ⅱ和Ⅲ期最常见，其他可表现为钙化、囊变或硬膜外累及。
研究证实，脊髓萎缩者对治疗无反应，但并不清楚病变强化程度与治疗反应的关系。正确诊断、及早治疗可减少神经系统并发症，可降低42%病例的病死率。MRI可显示类固醇治疗后病变消退或复发，因此可作为有效的随访手段，但脊髓内结节病影像学表现的改善与临床改善之间无很好的相关关系，而主要与脊髓的损害程度有关。
2.柔脑膜及硬膜病变：
髓外硬膜内结节病常侵犯柔脑膜，出现率高达60%。这种浸润可能是髓内病变的先兆，对比增强T1WI上显示为柔脑膜线样强化或小结节，临床与MRI表现不符合。硬膜的病变可缠绕神经根引起肢体麻木等神经症状，可累及颈、胸、腰椎。T1WI表现为低或等信号，T2WI表现为高信号，可有明显的强化，并可出现硬膜尾征。临床上必须手术切除以缓解压迫症状，并联合利用类固醇治疗。
鉴别诊断包括脑膜瘤、神经鞘瘤、淋巴瘤、转移瘤、绿色瘤、血管外皮细胞瘤以及其他肉芽肿病。
3.骨受累：
发生率1%～13%，因多数病人无症状，多为偶然发现，因此实际的发生率可能更高些。手、足小管状骨最常受累，较不常见者为长管状骨、颅骨、肋骨、脊柱及骨盆。椎体受累较罕见，常发生于下胸椎或上腰椎，表现为多发溶骨性病变，可有硬化环，椎弓根及椎旁受累，而椎间隙常保留。
溶骨性病变MRI表现为多发的T1WI上低信号、T2WI上高信号；硬化病变则表现为T1WI和T2WI上均为低信号。核素骨扫描可用于定位活检部位、监控疾病的活性。
硬化病变、混合性病变及椎间盘受累罕见。需要与转移瘤、骨髓瘤、淋巴瘤和结核鉴别。
4.3脑脊液检查
最常见的脑脊液异常表现为总蛋白的升高(63%~69%)，淋巴细胞增多者为47%~58%，低葡萄糖的发生率为14%。脑脊液中血管紧张素转化酶(ACE)对神经结节病不敏感(24%~55%)，但特异性高(94%~95%)，ACE水平可用于监测疾病活动和对治疗的反应。可溶性白细胞介素2受体(sIL2R)是淋巴细胞活化的标志物，可能更有价值。
在单中心研究中，脑脊液中sIL2R的敏感性为61%，特异性为93%，其临界值为150pg/ml。在另一项研究中，仅有46%的临床孤立性神经结节病患者脑脊液中sIL2R升高。然而，sIL2R升高也可以在颅内感染或恶性肿瘤患者中观察到。
4.4神经电生理检查
周围神经结节病患者轴突变性比脱髓鞘病变更常见。肌电图有助于更精确地定义病灶的解剖部位，可以区分神经结节病和结节病肌炎。视觉、听觉诱发电位和瞬目反射有助于发现颅神经病变。
在一项研究中35%的患者出现听觉诱发电位异常，视觉诱发异常出现在43%的患者中，而体感诱发电位异常很少被检测到。
脑电图检查有助于发现由神经结节病所致的急性脑膜脑炎早期及癫痫样放电。
4.5组织活检
组织病理学显示典型的非干酪性肉芽肿(图2)，但由于神经结节病发病率低及病变部位的特殊性，神经组织活检很少进行，在较大规模的研究中，只有不到10%的患者进行了诊断性神经组织活检。
图2：神经结节病的组织学表现
A.脑实质内小穿通动脉旁的孤立非干酪性肉芽肿，血管周围区域的肉芽肿性炎往往更为突出；B.显示邻近与组织细胞和淋巴细胞浸润的慢性炎症区域的胶质增生；C.显示中枢神经系统结节病肉芽肿中心坏死。
5诊断标准及鉴别诊断
5.1诊断标准
Zajicek标准：
(1)提示中枢神经系统结节病的临床症状；
(2)排除其他可能的疾病；
(3)组织学活检显示典型的结节病表现，且没有分枝杆菌或其他原因所致的肉芽肿病变。
WASOG标准：
(1)符合脑膜、脑实质、脑室系统、颅神经、垂体、脊髓、脑血管或神经根肉芽肿性炎的临床表现；
(2)特征性的影像学表现(主要是增强MRI)；
(3)脑脊液证实炎性反应的存在。
5.2鉴别诊断
由于神经结节病的临床表现多种多样，需要考虑的鉴别诊断包括结核病、白塞氏病、Sjogren氏病、伴有多血管炎的肉芽肿病、中枢神经系统血管炎、多发性硬化症、视神经脊髓炎和恶性肿瘤等。
6治疗
6.1药物治疗
糖皮质激素是神经结节病的一线药物。但具体作用机制尚不明确，可能与其本身的抗炎及免疫调节作用有关。
最常推荐的治疗方案是口服泼尼松龙1mg/(kg·d)，严重病例为甲泼尼龙1g/d，3~5d，然后口服减量达12个月。
由Nozaki和Judson所提出的方案特别有助于治疗重症病例，包括甲泼尼龙(500~1000mg/d，3~5d)，其次是泼尼松(40~100mg/d)。
针对糖皮质激素禁忌证或在治疗过程中病情加重者，建议采用免疫抑制药作为二线治疗。甲氨喋呤是最常用的二线治疗，其次是硫唑嘌呤。但大多数二线治疗需要3~6个月才能达到临床预期效果。
一项研究报道，糖皮质激素治疗失败后，接受甲氨喋呤和皮质类固醇激素治疗的患者有效率为61%。三线治疗主要为TNF-α拮抗药。在一项回顾性研究中，英夫利昔单抗治疗开始6个月后，33%患者完全缓解，56%部分缓解，11%病情保持稳定。
6.2放射治疗
药物治疗无效且有明显手术禁忌证的患者，可以进行放射治疗。Bruns等报道了1例肺结节病合并左侧基底节区受累，对其进行了药物联合手术治疗，但效果不佳，最终采用20Gy低剂量放射治疗后，患者病情保持稳定。
6.3手术治疗
当神经结节病累及脑实质造成占位性病变时可行外科手术解除占位，合并脑积水时可行脑室腹腔分流手术等，但术后通常需要口服糖皮质激素继续治疗一段时间。
7预后
大部分神经结节病患者的预后比较好，有研究显示53.3%的患者完全恢复且无遗留症状。无菌性脑膜炎的预后较好，脊髓炎的预后较差。虽然神经结节病与一般肺部病变相比自发缓解的可能性较低，但总体病死率仅为5%，中位随访时间为4年。
与不良预后相关的临床特征包括脑积水、脑实质病变、癫痫发作、多发性颅神经受累、脊髓病变和慢性脑膜炎等。
综上所述，由于神经结节病发病率较低，该疾病相关的报道较少，因此，临床医师对其认识不够，误诊率较高，甚至因不当的治疗导致严重后果。
组织活检虽是金标准，但神经组织活检术困难，临床诊断需要综合临床表现、血和脑脊液检查、影像学检查等，同时应行胸部X线或CT、PET-CT等检查以明确是否存在多系统结节病。
治疗上目前仍以糖皮质激素及免疫抑制药等药物为主，但放射治疗和手术治疗都有少量报道。
临床病例分析
病例1：伴脑脊液糖水平低下的神经结节病：临床特点及误诊分析
患者男，13岁，因“右下肢乏力2年，左下肢乏力伴走路不稳1年”于2010年6月7日入院。患者2008年5月开始出现右下肢乏力，2009年先后出现左下肢乏力伴行走不稳、头痛、呕吐及痫性发作，外院头颅MRI提示颞叶及脊髓多发结节，并软脑膜、软脊膜广泛增厚。CSF蛋白5.97 g/L，氯116mmol/L，糖0.35 mmol/L(外院CSF白细胞数及分类不详)。脑活检示炎性肉芽肿。予诊断性抗结核治疗症状未见明显缓解。
2010年6月以“颅内多发病灶查因”收入我科。既往史、个人史无特殊。
体格检查：一般生命体征平稳。内科查体无特殊。高级神经功能检查未见明显异常。双眼轻微水平眼震，余颅神经检查未见明显异常。四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，双下肢髋关节、膝关节及右踝、趾关节肌力4级，左踝、趾关节肌力2级。闭目难立征阳性，余共济运动检查未见明显异常。感觉系统检查未见明显异常。右下肢病理征阳性，余病理征未引出。脑膜刺激征阴性。
辅助检查：血、尿、大便常规、肝肾功能、血清电解质、凝血功能、肿瘤标志物、风湿免疫指标均在正常范围。
2010年6月10日腰穿CSF：白细胞121×106/L(正常值：0~10×106/L，淋巴细胞：7.5%，单核细胞：83.5%，中性粒细胞：8.5%，浆细胞：0.5%)，蛋白2.44g/L(正常值：0.15~0.45g/L)，糖0.96mmol/L(正常值：2.8~4.5mmol/L)，氯115mmol/L(正常值：120~130mmol/L)，未找到抗酸杆菌，TB抗体阴性，隐球菌涂片阴性。血清梅毒抗体阴性。
2010年6月颈、胸、腰髓MRI示：脊膜炎并C4-5，T1-3，L1水平髓内外硬膜下及小脑蚓部软脑膜处多发肉芽肿(图1)。
2010年6月头颅MRI示：脑膜炎及颅内多发肉芽肿形成(图2A，2B)。胸部CT未见明显异常。
拟诊结核性脑膜脑炎予抗结核(异烟肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇，用药3个月)、激素(地塞米松30 mg静脉滴注，每天1次，用药1周)、脱水治疗，患者左下肢无力症状较前稍缓解，
2010年6月22日复查腰穿CSF：细胞68×106/L(淋巴细胞：14.5%，单核细胞：78.5%，中性粒细胞：7%)，蛋白2.4g/L，糖1.66 mmol/L，氯114 mmol/L。
2010年10月出现头痛及双下肢无力加重。复查MRI较前变化不大，CSF仍蛋白高、糖氯低[CSF细胞92×106/L(中性粒细胞20%，单个核细胞80%)，蛋白2.84g/L，糖1.15 mmol/L，氯118mmol/L]。考虑规律抗结核治疗3个月患者病情无明显好转，拟诊非典型结核分枝杆菌感染，不排除神经结节病。
先予诊断性抗非典型结核治疗(阿米卡星+头孢西丁钠+阿奇霉素，用药2周)效果不明显，后以“神经结节病”予激素冲击治疗(甲强龙1.0 g静脉滴注，每天1次，用药3 d)，患者头痛及双下肢无力症状有所好转。
2010年11月复查头颅MRI：颅内多发肿块较前缩小。
2011年7月因右侧颞叶病灶较前增大行手术切除。
术后病理显示：非干酪样肉芽肿性炎(图3)，确诊神经结节病。
予短期甲强龙冲击，长期口服维持剂量美卓乐(16 mg每天1次)，及硫唑嘌呤(50 mg每天1次)治疗，后期多次环磷酰胺冲击(总量6 g)。
随访4年，病情一度稳定，2014年4月起双下肢无力缓慢进行性加重，听力下降，头颅MRI检查示病灶较前增大，双侧大脑后动脉局限性狭窄(图2C)，多次复查腰穿CSF细胞维持在100×106/L左右，蛋白3.0~4.0 g/L，糖0.04~0.19 mmol/L。
图1：胸髓MRI表现
A：T1序列；B：T1增强序列，显示脊膜广泛增厚，线样或结节样强化(箭头)；C：T2序列
图2：头颅MRI表现
A、B：T1增强序列，显示头颅MRI显示广泛柔脑膜增厚强化，颞叶、小脑靠近皮层多发结节样增强病灶；C：头颅MRA显示大脑后动脉节段性狭窄(箭头)
图3：脑组织病理
A：类圆形结节样病灶，病灶边缘(箭头示)由大量淋巴细胞包围，内可见多核巨细胞(100×，HE)；B：显示多量淋巴细胞(左上箭头示)及部分多核巨细胞(右下箭头示)、上皮样细胞(400×，HE)；C：部分区域可见胞浆红染的梭形上皮样细胞增生(箭头示)(400×，HE)；D：抗酸染色阴性(400×)
本例患者呈慢性病程，进行性发展，临床表现多样。CSF蛋白升高、糖低。头颅和脊髓MRI提示脑脊膜增厚、强化及多发肉芽肿性病变。这些特征均不易与结核性脑膜脑炎区别。但患者病程中无发热、盗汗，多次CSF结核菌涂片及结核菌培养阴性，多种抗结核治疗无效，大剂量激素冲击治疗在疾病初期曾有效，脑活检病理显示非干酪样肉芽肿改变，最终确诊为神经结节病。
检索文献，研究共纳入CSF糖低的神经结节病患者7例(包含本研究1例)。7例患者中6例CSF蛋白显著升高(1例资料缺乏)，5例头颅MRI多有广泛脑膜炎症(另外2例未做头颅MRI)。此类患者极易误诊，4例患者在病程早期误诊为结核，另外3例则无法明确区分结节病、结核或淋巴瘤样肉芽肿。
最终确诊神经结节病多依赖胸部CT、镓扫描/18F-FDG PET、头颅MRI等发现可疑病灶进一步取活检。
绝大部分神经结节病会出现神经系统以外器官受累。有研究显示：81%首发单纯神经系统症状的结节病病人在后续5年内会出现神经系统以外器官受累。本例患者长达7年的病程中仅累及神经系统，十分罕见，且本例患者CSF蛋白高，糖水平极低，临床上极易与中枢神经系统感染混淆。
与既往文献报道神经结节病通常CSF糖正常或轻度偏低不同，本例患者CSF糖水平极低，尤其病程后期CSF糖低于0.2 mmol/L。CSF糖水平显著降低常见于CNS感染，其他原因有蛛网膜下腔出血、脑膜癌 。而神经结节病CSF糖明显降低十分少见，推测其可能的机制为：①脑膜炎血脑屏障通透性增加，导致CSF糖渗出增加 。Wengert等报道广泛脑膜强化的神经结节病与CSF糖水平低相关支持这一观点；②局部脑血管炎症导致短期或持续性血管收缩或狭窄，脑血流动力学异常，进而减少糖转运进入CSF 。本例患者及既往类似病例的头颅MRI也证实此类患者存在广泛的脑脊膜炎症及颅内动脉局限性狭窄(图2C)。
回顾该病例及既往类似病例诊治过程，我们发现此类伴CSF糖低的神经结节病患者极易极易误诊为结核感染。我们总结以下几点帮助减少此类病人的误诊：
① 治疗反应：我们及既往报道的一些神经结节病曾误诊结核性脑膜脑炎行抗结核+小剂量激素治疗，病情有所缓解，但随着激素减量病情再次加重。这种情况提示临床获益可能来自于激素而非抗结核治疗。
② 全面系统的检查：既往许多神经结节病病例虽未出现CNS以外器官受累症状，但可能存在其他系统淋巴结受累，最终诊断也主要依据外周淋巴结活检 。7例患者中4例依靠外周淋巴结活检协助诊断神经结节病。脑活检取材困难，因此对于可疑神经结节病的患者即使没有CNS以外的症状，也建议通过胸部CT、腹部B超、镓扫描或18F-FDG PET等检查筛查全身重要脏器有无可疑病灶，进一步取活检协诊。
③ 综合分析临床资料发现矛盾之处：本例患者头颅及脊髓病变广泛，如为结核感染则说明病情严重，但病程中一直无发热、盗汗等结核全身中毒症状。这一信息提示我们需要扩大鉴别诊断范围。
结节病的药物治疗尚无规范标准，首选糖皮质激素，如果治疗失败可选择二线免疫调节药物，如氨甲喋呤，霉酚酸酯，环磷酰胺，硫唑嘌呤等。
病例2：以中枢神经系统症状为主要表现的结节病
患者，男，47岁，既往有乙肝病史，否认吸烟史。因“间歇性胸闷半年伴一过性面瘫”入院。半年前患者因右侧肢体麻木、瘫痪，不能行走，感觉减退，口角歪斜，眼睑下垂，视物模糊，至外院就诊，当时诊断“格林巴利综合征”，予强的松口服20余天后，症状基本缓解，自行停药，但觉间歇性胸闷，反复头晕，不规则低热，眼睑下垂、视物模糊无明显改善，无咯血胸痛，无盗汗消瘦，无呼吸困难。
我院胸部CT：双侧肺门、纵隔淋巴结多发肿大，为明确诊断收入本院。
入院查体：T：36.6℃，BP120/76mmHg，R：18次/min，P：100次/min，神志清，精神可，颈软，无抵抗，左侧眼睑下垂，双眼闭眼无力，闭眼时震颤，左侧瞳孔形状不规则，双侧瞳孔对光反射消失，右侧额纹消失，左侧鼻唇沟变浅，四肢肌力、肌张力正常，面部及肢体感觉无明显异常，腱反射存在，双侧巴氏征可疑阳性，余病理征阴性，双手指鼻试验阴性，闭目难立征可疑阳性。
血常规、血沉、C反应蛋白均正常，抗核抗体(ANA)1∶100，抗Jo-1抗体(+)，G试验、乳胶凝集试验阴性。PPD试验(+)，多次痰找抗酸杆菌阴性，血T-SPOT阴性，血血管紧张素I转化酶94.8U/L(18~55U/L)，血钙及24h尿钙均正常，24h尿蛋白157mg，血清IgG、IgA、IgM均正常，血清蛋白电泳正常。血CD4+46%，CD8+40.7%，肌酸激酶正常，各肿瘤标志物均正常。
肺部增强CT：(1)纵隔、双侧肺门、左侧腋窝及颈部淋巴结肿大；(图1)(2)右肺上叶近心缘侧密度增高；(3)两肺散在小磨玻璃样阴影伴多发小斑片条索影(图2)。
肺功能示中度限制性通气功能障碍。
头颅MRI：双侧额叶白质小缺血灶。上腹部CT增强：肝内多个微小囊状低密度灶，小囊肿可能大，脾脏增大，肝门区多发淋巴结增大，腹膜后多个小淋巴结显示。
第一次CSF检查：细胞计数：1×106/L，蛋白定量927mg/L，糖2mmol/L，氯化物正常。脑脊液ADA阴性。未用抗生素、激素、免疫抑制剂等任何药物。
1周后，第一次CSF检查：细胞数：4×106/L，蛋白定量596mg/L，糖2mmol/L，氯化物正常。
眼科检查：结膜炎，虹状体炎，为典型的结节病眼底表现(图3)。
EBUS支气管镜检查：左右主支气管、各叶、段、亚段支气管管腔通畅，黏膜光整，未见新生物。超声所见：见右侧气管前多组淋巴结肿大，最长径测量约1.8cm，境界清晰，包膜光整，针吸活检2次，(-20cmHg负压吸引)隆突下淋巴结见多组淋巴结肿大，测量最长径约3cm，境界清晰，行针吸活检术。
术后组织病理：隆突下淋巴结活检病理见散在小灶淋巴细胞及上皮样细胞，少量肉芽肿组织。考虑结节病可能。
综合诊断考虑为：结节病(纵隔、肺门淋巴结结节病，眼部、中枢神经系统、肝脾侵犯)。排除感染性脑膜炎后予甲基泼尼松龙80mgBID冲击治疗，10d后减量为80mgqd。用药3d患者视物模糊、头晕、步态不稳等症状基本消失。
一周后复查腰穿CSF常规、生化正常。10d后眼科检查结节病眼底表现较前明显好转。胸部CT检查纵隔及肺门淋巴结较前明显缩小(图4)。
根据文献报道统计，近20年间国内结节病的误诊率为63.2%，误诊为颈部淋巴结结核1.1%，结核性胸膜炎2%，肺结核20.4%。当结节病未累及肺或肺部淋巴结表现不典型时，发生在其他组织或器官内的病变多被误诊，即使伴有肺部病变，其他部位的病变也易被误诊或漏诊。
大部分结节病所致的神经系统损害不可能活检，故组织学上很难证实，要靠神经系统症状或体征及其他部位活检证实，MRI以及脑脊液检查有助于诊断，其中头颅MRI敏感性可达到82%~97%，但特异性不高，而脑脊液检查结果同样不具有特异性，20%~33%神经系统结节病患者脑脊液检查正常。
结节病神经系统损害临床最常见为颅神经损害，其发生比例可达到73%，几乎所有的颅神经都会被累及，但以面神经受累最常见，表现为突发面肌瘫痪，可单侧也可表现为双侧。其次为视神经损害，主要表现为视力下降、视物模糊。此外，亦有因肉芽肿侵犯嗅神经导致嗅觉障碍的报道约占1%。
病例3：行走不稳4个月双下肢麻木无力发作性抖动3个月
图1：头部检查所见
横断面2显示，左侧侧脑室后角高信号影(箭头所示)1b横断面增强T1WI显示，病灶呈CT结节样异常对比强化(箭头所示)
图2：头部CT检查显示，左侧颞枕叶片状低密度影(箭头所示)
图3：光学显微镜观察所见
3a脑组织大部分坏死，伴大量炎性细胞浸润和神经胶质增生，可见结节样病灶HE染色×40 3b可见非干酪样坏死性肉芽肿结节，含上皮样细胞、吞噬细胞、淋巴细胞和增生血管，未见朗格汉斯巨细胞HE染色×400 3c未见抗酸杆菌抗酸染色×40
图3：光学显微镜观察所见
3a脑组织大部分坏死，伴大量炎性细胞浸润和神经胶质增生，可见结节样病灶HE染色×40 3b可见非干酪样坏死性肉芽肿结节，含上皮样细胞、吞噬细胞、淋巴细胞和增生血管，未见朗格汉斯巨细胞HE染色×400 3c未见抗酸杆菌抗酸染色×40
图4：头部MRI检查
左侧侧脑室后角病灶范围较前缩小(箭头所示)4a横断面T2WI 4b横断面TWIMRI增强T1WI
5：颈胸椎MRI检查
T5平面髓内异常高信号影(箭头所示)，5a矢状位T2WI 5b横断面T2WI
图6：胸部CT检查
左侧肺门和纵隔内多发淋巴结(箭头所示)
经神经科会诊脑组织活检病理学结果，光学显微镜下可见非干酪样类上皮样肉芽肿结节，最终诊断为神经系统结节病。
予甲泼尼龙1000 mg/d静脉滴注冲击治疗，治疗5 d后改为60 mg/d口服，每周减量5mg。患者共住院27 d，出院时双下肢麻木无力症状缓解，行走不稳好转；双上肢肌力5级、右下肢5级、左下肢4级，双足背屈、趾屈5级。
出院后1个月(2016年1月4日)至门诊随访，行走不稳好转30%，下肢肌阵挛样抖动发作频率明显减少，
病例4：2例神经结节病
例1患者女性，56岁，主因“胸背部束带感8月余，双下肢麻木3月”入院。患者于入院前8月余无明显诱因出现胸背部束带感，伴皮肤刺痛，当地医院给予强的松30mg·d-1，口服10d后症状有所缓解。3月前受凉后逐渐出现双足麻木，逐渐上升至会阴部，伴二便感觉障碍，无肢体活动障碍。18年前行“右侧腋窝淋巴结切除术”；5个月前确诊“肺结节病”，给予强的松30mg·d-1口服治疗。
神经系统查体：意识清楚，对答切题，定向力、记忆力、计算力、理解力和判断力均正常，脑神经未见异常。四肢肌力、肌张力正常，L1以下深浅感觉减退，双下肢腱反射减低，肛门反射消失，左侧巴氏征(±)，Romberg征(+)，脑膜刺激征(-)。
实验室检查：血尿便常规、血生化、血同型半胱氨酸、血维生素B12和叶酸、甲状腺功能、免疫球蛋白、血艾滋病和梅毒抗体、血抗中性粒细胞胞浆抗体谱、抗磷脂抗体谱、抗结核抗体、结核菌素试验、肿瘤标记物、血尿毒物筛查均未见明显异常。ACE：21U·L-1(正常值：10~68U·L-1)，红细胞沉降率22mm·h-1(正常值：0~20mmh-1)。
脑脊液检查：压力110mmH2O。白细胞数0×106·L-1(正常值：0~8×106·L-1)，糖0.45g·L-1(正常值：0.45~0.80g·L-1)，蛋白0.48g·L-1(正常值：0.15~0.45g·L-1)，氯化物122mmol·L-1(正常值：118~128mmolL-1)；墨汁染色(-)，结明试验正常，风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和弓形虫抗体(-)；免疫球蛋白IgG4.84mg·dL-1(正常值：0.48~5.86mg·dL-1)，IgA1.10mg·dL-1(正常值：0~0.2mg·dL-1)，IgM0.07mg·dL-1(正常值：0~0.2mg·dL-1)，髓鞘碱性蛋白0.74nmol·L-1(正常值：<0.55nmol·L-1)，寡克隆带(-)；Hu、Ri、Yo抗体(-)，未见肿瘤细胞。
脊髓MRI：胸2~5椎体水平脊髓异常信号，伴强化，以脊髓右后侧强化为主(图1)；可疑胸10~12椎体水平髓内异常信号。
头颅MRI：未见明显异常。
图1：例1神经结节病的脊髓损害
肺CT：双侧肺门区及纵隔多组淋巴结增多增大，强化后增大淋巴结呈均匀强化。心电图、肝、胆、胰、B超均未见明显异常。
肌电图：未见异常。
纵隔淋巴结活检：可见多量的上皮样细胞结节形成，结节中心为凝固样坏死，考虑结节病病理改变。
治疗及随访：给予甲基强的松龙1g·d-1静脉滴注，冲击治疗5d，症状明显好转，出院时双下肢麻木明显缓解，二便感觉略有好转。出院后口服强的松60mg·d-1并逐渐减量，12个月后停药，感觉症状已经完全缓解。随访22个月，症状无复发。
例2患者女性，51岁，主因“双侧面部疼痛2个月，双眼闭合不全、口角漏水半月”入院。患者于入院前2个月受凉后出现左侧额、眼眶、口角和上颌闪电样剧烈疼痛，伴麻木。外院诊断“三叉神经痛”，给予维生素B1100mg·d-1和甲钴胺1mg·d-1肌注2w后症状逐渐好转。1月前右侧额、眼眶、鼻、口角出现类似疼痛，伴低热，体温最高37.8℃。15d前相继出现左眼和右眼闭合不全，口角漏水，口腔食物残留，言语不清等。
既往否认糖尿病病史，无毒物接触史。
查体：体温37.2℃，心肺腹检查未见明显异常。神经系统查体：意识清楚，对答切题，定向力、记忆力、计算力、理解力和判断力均正常，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧角膜反射迟钝，双侧前额感觉过敏，咀嚼肌有力，双侧额纹消失，双眼闭合不全，露白2mm，双侧鼻唇沟浅，鼓腮、吹口哨动作不能完成，伸舌居中。
四肢肌力、肌张力正常，指鼻试验和跟膝胫试验正常，针刺觉、温度觉、关节位置觉和振动觉均正常，双侧肱二头肌、肱三头肌、膝腱反射和跟腱反射对称正常，巴氏征阴性。颈无抵抗，克氏征和布氏征阴性。
实验室检查：血尿便常规、血生化、红细胞沉降率、血同型半胱氨酸、甲状腺功能、免疫球蛋白、血艾滋病和梅毒抗体、血抗中性粒细胞胞浆抗体谱、抗磷脂抗体谱、抗结核抗体、结核菌素试验、肿瘤标记物、血尿毒物筛查均未见明显异常，ACE：48U·L-1。
脑脊液检查：压力100mmH2O，白细胞数0×106·L-1，糖0.54g·L-1，蛋白0.93g·L-1，氯化物119mmol·L-1；墨汁染色(-)，结明试验正常，风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和弓形虫抗体(-)；免疫球蛋白IgG8.68mg·dL-1，IgA1.17mg·dL-1，IgM0.88mg·dL-1，髓鞘碱性蛋白0.84nmolL-1，寡克隆带(+)；Hu、Ri、Yo抗体(-)，未见肿瘤细胞。
头颅MRI：双侧麦克尔腔增大，可见长圆形等T1及T2异常信号，信号均匀，增强后双侧病变明显均匀强化，右侧病变延伸到右侧海绵窦旁(图2)。
肺CT：双侧肺门区及纵隔淋巴结增大，可见强化；右下肺小结节影。
FDG-PET：纵隔和锁骨下淋巴结高代谢。
图2：例2神经结节病的双侧三叉神经损害
注：A和D头颅MRI显示双侧麦克尔腔增大，可见长圆形等T1异常信号B和E头颅MRI显示双侧麦克尔腔增大，可见长圆形等T2异常信号C和F头颅MRI显示增强后双侧病变明显均匀强化
治疗及随访：给予甲基强的松龙1g·d-1静脉滴注，冲击治疗3d，症状明显好转，出院时面部疼痛消失，双眼基本可以闭合，无露白，但力量欠佳。出院后口服强的松并逐渐减量，6个月后停药，周围性面瘫症状已经完全缓解。随访18个月，症状无复发。
参考文献（略）
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