中国目前约有一千万房颤患者，随着人口老龄化，未来人数还将明显增加。非瓣膜性房颤患者的缺血性卒中年发生率大约为 5%，是非房颤人群的 2～7 倍。预防卒中新发与复发是房颤患者综合管理的重要内容。
2017 年 6 月 8～10 日，在杭州召开的中国医师协会心律学专业委员会全国学术年会上，来自全国的多名权威心脏电生理专家对房颤卒中预防的抗凝策略进行了探讨。 其中情况复杂的房颤患者比如合并冠心病、合并 CKD、行射频消融手术治疗者等，抗凝尤其成为临床关注的焦点。对于这些患者，抗凝治疗时需要重点考虑哪些因素？如何选择抗凝药物？让我们一起来了解现场专家的观点。
ESC指南解读：着眼净获益，制定精准房颤抗凝方案
中国医学科学院阜外心血管病医院杨艳敏教授在会议中解读了 2016 ESC 房颤管理指南。指南指出，房颤患者评估卒中风险和抗凝治疗非常重要，与急性症状管理、诱发因素/潜在心血管疾病管理、心率控制、症状评估/节律控制共同组成房颤患者综合管理的 5 大模块，缺一不可。
卒中高危患者需要启动抗凝治疗，女性 CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 3 分，男性 CHA2DS2-VASc 评分 ≥ 2 分时，考虑使用口服抗凝药物预防血栓栓塞。评分 2 分的女性患者和评分 1 分的男性患者，应根据患者特点和意愿决定是否抗凝。
杨教授在丁香园专访中特别提到，需要注意卒中高风险的患者往往也是出血高风险的患者，因二者有共同的风险因素。虽如此，对这些患者进行抗凝治疗仍然是有净获益的。临床中注意以下方面，可以降低出血风险：
纠正导致出血的可逆性因素，例如控制好血压；
尽量避免在使用抗凝药的同时不恰当地使用抗血小板等药物，如患者有指征必须使用，则尽量缩短其合用时间，减少出血并发症；
注意患者的严密监测；
选择更安全的抗凝药物；
选择合理的抗凝剂量。
口服抗凝药物选择上，2016ESC 指南指出在符合适应症的房颤患者中，NOAC（利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、依度沙班）优于 VKA（I 类推荐，A 级证据）。可以看到，本版指南对 NOAC 作了优先推荐，这是一个比较大的变化，以往指南中对华法林和 NOAC 是同等推荐。
另外，对 NOAC 四项大型 RCT（RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE）汇总分析，发现 NOAC 在亚洲人群中整体获益优于华法林，有降低卒中/全身性栓塞风险的趋势。安全性上，NOAC 相比华法林有减少出血风险的优势，尤其是致死性出血、颅内出血和重要器官出血。
从理论到临床：关注患者个体化差异，优化抗凝治疗方案
一、当房颤遇上冠心病，抗凝同时应考虑冠脉事件风险
杨教授在专访中指出，当房颤合并冠心病时，抗凝抗栓治疗变得比较复杂。既要抗凝，又要抗血小板，两者又不能相互替代。如果患者为卒中高危，抗凝治疗是必须的，在此基础上，根据冠脉疾病类型，确定抗血小板治疗方案：
稳定型冠心病，给予单药抗凝治疗即可；
若合并 ACS 但未行 PCI，可加用一种抗血小板治疗；
若合并 ACS 且已做急诊 PCI，则需要三联治疗，即一种抗凝药加两种抗血小板药。
在选择抗凝药物时，要考虑药物对冠脉事件的影响。研究发现 NOAC 的冠脉风险有差异。2014 年一项 RCT 荟萃分析，将阿哌沙班、利伐沙班和达比加群分别与华法林对比，荟萃分析发现在冠脉事件风险上，阿哌沙班呈降低趋势（比值比，0.87；95% 可信区间，0.68～1.12），利伐沙班也呈降低趋势（0.80；0.61～1.04）（图 1）。
图 1. 荟萃分析：NOAC 的冠脉事件风险存在差异
在《临床心脏病学》（Clinical Cardiology）杂志发表的一篇综述中，对合并冠心病/ACS 的房颤患者，从降低冠脉事件和 ACS 死亡率影响的角度综合考虑，专家建议选择利伐沙班（图 2）。
图 2. 房颤抗凝的主要考虑因素和建议服用的 NOAC
二、当房颤遇上肾功能不全患者，合理选择肾脏清除少的抗凝药物
2016 年 Washam 等对 9019 例门诊房颤患者随访 3 年，发现合并 CKD 比例高达 39%。另外，房颤合并 CKD 患者具有以下临床特点：年龄更大；既往患有卒中/TIA、高血压、充血性心衰、冠心病的比例显著更高；基线的中位 CHA2DS2-VASC2 评分显著更高，上述特点都提示房颤合并 CKD 患者更加高危。
临床上，应当注意识别房颤患者的 CKD。2013 欧洲心律学会（EHRA）非瓣膜性房颤患者 NOAC 使用指南推荐，所有房颤患者都应该评估肾功能，以发现肾脏疾病，指导药物剂量调整；所有接受抗凝治疗患者，每年至少检测一次肾功能。
当房颤合并 CKD 时，选择抗凝药物要尽量选择经肾脏清除较少的抗凝药。不同 NOAC 经肾脏清除率不同，利伐沙班为 35%，达比加群为 80%。分析肾功能不全患者应用 NOAC 的曲线下面积，发现利伐沙班血药浓度更稳定（图 3）。
图3. 不同NOAC在肾功能不全时的AUC变化
对 RCT 研究中肾功能不全亚组进行分析，发现 NOAC 相比华法林的优势得到保留，与整体房颤人群保持一致。ROCKET-AF 研究对肾功能中度不全房颤患者特殊剂量经过前瞻性验证的分析显示，使用利伐沙班患者的卒中/全身性栓塞的发生率低于华法林，两者的大出血/临床相关非大出血发生率无显著差异（图 4）。专家建议，对房颤合并肾功能损害患者，尽量选择经肾脏清除少的药物，如利伐沙班或阿哌沙班。
图 4. 肾功能进行性减退房颤患者：利伐沙班与华法林的疗效和安全性
三、行房颤射频消融术的房颤患者，NOAC 或可成为高效简便的抗凝之选
中山大学附属第一医院董吁钢教授在学术演讲中谈到，射频消融围术期的血栓形成和栓塞风险明显增加。一方面手术操作损伤血管内膜，激活凝血系统并活化血小板，增加血栓形成风险；另一方面，术中左心房原有附壁血栓脱落，同时术后压迫止血、卧床，致使血流缓慢，呈现高凝状态，增加栓塞风险。因此，射频消融围术期抗凝治疗意义重大。
抗凝药物选择上，临床上早期主要采用华法林和肝素，由于华法林针对个体差异影响较大，给临床带来诸多不便。2016 年 ESC 指南引用了利伐沙班与 VKA 对比的 VENTURE AF 随机对照研究，并对指南进行更新，指出 NOAC 可以作为 VKA 的替代选择，用于房颤射频消融围术期抗凝。在 VENTURE AF 研究中，利伐沙班组缺血性卒中、大出血事件均为 0 例。
董教授指出，通常临床在射频消融术前，需要进行食道超声，对左心房及心耳内血栓进行筛查，以避免肺循环与体循环栓塞的发生。X-TRA 研究证实了利伐沙班非瓣膜性房颤或房扑患者行导管消融术前 LA/LAA 血栓消退的疗效。利伐沙班治疗 6 周后，41.5% 的血栓完全溶解，60.4% 的血栓溶解或减少，没有卒中/非神经系统全身性栓塞以及大出血的发生。
另外，NOAC 在围术期是不间断使用，还是术前需要停用一次呢？各中心有不同的用法，董教授指出，近期研究结果发现，围术期不停用 NOAC 与 VKA 疗效和安全性相当。不间断应用 NOAC 将会成为一个趋势，逐渐取代华法林的应用。
在围术期合理用药方面，董教授特意提出，行射频消融术后的房颤患者往往会同时使用胺碘酮等抗心律失常药物；另外，PPI 也是射频消融术后常规用药，用于预防射频后消化道损伤 PPI，应注意选择与抗心律失常药物，与 PPI 相互作用少的抗凝药。
小结
2016ESC 指南对 NOAC 用于房颤卒中预防作出了优先推荐。具体的 NOAC 选择，应结合房颤患者特点，比如是否合并冠心病、患者肾功能情况等。不同 NOAC 的冠脉事件风险、肾脏清除率有差异，临床上应考虑房颤患者的不同情况，合理选择抗凝药物。
编辑：方堃
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