作者：袁琳 陈超 Sweet David G. Carnielli Virgilio Greisen Gorm Hallman Mikko Ozek Eren Plavka Richard Saugstad Ola Didrik Simeoni Umberto Vento Máximo Speer Christian P. Visser Gerard H. A. Halliday Henry L.
单位：复旦大学附属儿科医院 等
本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(03): 169-176
一、产前预防
目前还缺乏行之有效的方法通过预防自发或选择性早产的原因，来改善早产儿预后。如果孕妇既往有早产病史或超声检查证实宫颈过短，可能存在自发早产风险，使用孕酮可降低早产率和围产儿病死率。不是所有的治疗方式均可获得相同的结果，也没有数据显示在婴儿期和儿童期是否有益(或有害)。宫颈环扎可以降低高危妊娠的早产率，但尚不清楚能否改善围产期预后。两次妊娠相隔恰当的时间可降低再次早产的风险，而剖宫产会增加下次妊娠的自发早产风险。应在出生前开始RDS预防干预。早产前常出现一些征兆，可采取措施推迟早产，降低不良预后风险或将孕妇转运到更有早产儿救治经验的中心。宫颈长度测量和胎儿纤维连接蛋白含量测定有助于判断孕妇在7 d内是否存在早产风险，可以更合理地进行产前干预。如果存在RDS风险的超早产儿能在具备相应技术的中心出生，在三级医院接受初步的救治则远期预后会更好。发生未足月胎膜早破时使用抗生素可以推迟早产、减少新生儿疾病。由于阿莫西林克拉维酸复合剂会增加新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)的发生风险，应尽可能避免使用。对先兆早产孕妇使用硫酸镁可降低新生儿脑瘫发生率，但最新的澳大利亚队列研究发现随访到学龄期两组并无差别。短期使用保胎药可延缓分娩，将孕妇安全转运到围产中心，并争取足够时间使产前激素起效。随机对照研究(RCT)显示两组均使用糖皮质激素情况下，使用保胎药没有益处。保胎药疗效有限，应使用对孕妇安全的药物，例如催产素拮抗剂或钙通道阻滞剂，这两种药物疗效相当，前者对孕妇不良反应更小。
对预期早产的孕妇产前激素治疗可提高新生儿存活率，降低RDS、NEC和脑室内出血风险，单疗程产前激素治疗对孕妇及胎儿近期无不良影响。近期进行的产前使用激素研究与20世纪70年代的研究结果相同，提示即使在现代新生儿救治手段下，产前使用激素同样有效。目前推荐对所有妊娠34周前先兆早产的孕妇进行产前激素治疗。对胎龄<>
产前激素治疗最佳时间是分娩前24 h到产后7 d内；超过14 d则疗效降低。对先兆早产孕妇第1个疗程产前激素治疗后1～2周重复激素治疗仍存在争议。重复激素治疗并不能降低新生儿病死率，却可以减少RDS及其他近期健康问题，但胎儿出生体重会有所下降，也缺乏远期疗效随访。世界卫生组织(WHO)建议首个疗程激素治疗后7 d内尚未早产，评估认为7 d内仍存在早产高风险的孕妇可以重复1个疗程的激素治疗。妊娠>32周重复激素治疗不会改善预后，近期和远期随访研究也未发现到学龄期会降低死亡或致残率。
在中低收入国家进行的一项RCT显示孕妇接受产前激素治疗会增加新生儿病死率和孕妇感染率，该研究中绝大多数新生儿出生体重>2 kg，这说明产前使用激素时，准确记录胎龄、早产风险评估和新生儿设施可及性的重要性。激素作为有效的治疗药物同时却存在许多潜在的不良反应。使用恰当可改善预后，如果使用不当，会出现不良反应，如胎儿和胎盘发育受限、脑细胞凋亡和增加感染风险。适当的早产风险评估和避免早期择期剖宫产可降低激素使用。给必须早期剖宫产的孕妇使用激素比所有孕妇都使用激素收效更好。
推荐：
1．将妊娠28～30周存在早产风险的孕妇转运到具有诊治RDS经验的围产中心(C1)。
2．对所有妊娠<>
3．对妊娠32～34周再次出现早产征象，如果距第1个疗程产前激素治疗超过1～2周，可给予重复1个疗程激素治疗(A2)。
4．对妊娠<><>
5．对存在早产风险的晚期早产孕妇在排除绒毛膜羊膜炎后可考虑给予1个疗程产前激素治疗(C2)。
6．对先兆早产的孕妇进行宫颈长度测量和胎儿纤维连接蛋白含量测定，可避免不必要的住院、使用保胎药和(或)产前使用激素(B2)。
7．对极早产孕妇应考虑短期保胎药治疗，以争取时间完成1个疗程产前激素治疗和(或)将孕妇安全转运到围产中心(B1)。
二、产房复苏
虽然努力自主呼吸，RDS新生儿无法维持肺泡扩张，因此产房过渡期的支持主要是为了'稳定'而不是'复苏' 。2015年欧洲新生儿复苏指南强调，在新生儿生后即刻的评估和支持，包括必要的生命支持，都应采用最新有循证依据的方法。复苏课程更关注继发于缺氧的呼吸暂停，观察胸廓起伏证实肺膨胀，肤色红润证明新生儿情况良好。但对RDS早产儿，需要转换思路，允许患儿缓慢过渡，尽可能减少会导致损伤的干预。
脐带结扎时间很重要。胎羊动物实验提示肺泡扩张前钳夹脐带会导致急性左心室输出量暂时性减少。在肺泡扩张和左心房血流建立后钳夹脐带可以在血压无波动的情况下平稳过渡。RCT显示促进胎盘－胎儿输血可使新生儿血红细胞压积升高，暂时性血压升高，减少血管活性药物使用，降低脑室内出血发生率。除延迟钳夹脐带外，早产儿也可以挤压脐带血，特别在剖宫产或紧急情况下，但其安全性仍不确定，这两种方法尚缺乏远期随访。由于研究多在超早产儿中进行且缺乏远期随访，延迟钳夹脐带也受到质疑，一项对出生胎龄<32周单胎早产儿的研究提示住院期间预后无差别，但可改善18月龄神经发育预后。澳大利亚一项关于胎盘输血的研究正在进行，比较1><30周早产儿生后立即钳夹脐带与延迟钳夹脐带60>
稳定RDS早产儿需要在空气氧气混合仪下使用适当FiO2实现肺膨胀。空气复苏在降低足月儿病死率方面优于氧气复苏，100%纯氧对早产儿是有害的，会增加氧化应激。通过脉搏血氧仪监测右手血氧饱和度(TcSO2)发现超低出生体重儿生后10 min需要0.30～0.40氧气维持正常TcSO2。为了减少氧化应激，初始FiO2低一些，之后逐步提高，要优于初始氧浓度高，之后逐步降低，对于绝大部分早产儿用0.21氧可能太低，一般需要0.30的氧气，进一步的研究还在继续。为了在生后就提供有效可监测的CPAP，T组合复苏装置比自充气麻醉气囊更好。CPAP使用前不需要常规清理气道，稳定过程中，可通过面罩或鼻塞进行CPAP。存在自主呼吸的早产儿建议使用CPAP，并不推荐常规使用正压通气以避免肺损伤。对呼吸暂停或心动过缓患儿可进行温和的正压通气，持续肺膨胀并不明显优于间歇正压通气。仅有少部分患儿需要气管插管复苏，如需要插管，可以使用PS。
推荐：
1．尽可能延迟钳夹脐带至少60 s，促进胎盘－胎儿输血(B1)。如果不能延迟钳夹脐带，可以挤压脐带血替代(B2)。
2．复苏时应使用空气氧气混合仪控制FiO2。生后初始FiO2在出生胎龄<>2(B2)。
3．对存在自主呼吸者可使用面罩或鼻塞CPAP，压力至少6 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)(A1)。如持续呼吸暂停或心动过缓需使用20～25 cmH2O吸气峰压进行温和的气道正压肺膨胀(B1)。
4．气管插管仅用于经面罩正压通气无效者(A1)。对需要插管维持生命体征稳定者可予PS治疗(B1)。
5．产房复苏时应将胎龄<>
三、PS治疗
2013年已达成共识，由于产前使用激素，生后使用无创呼吸支持，并无指征进行预防性PS治疗。推荐早产儿生后先使用CPAP，如有RDS症状早期选择性使用PS的策略，但对需要插管维持生命体征稳定的患儿可予PS治疗。最终目标是尽可能避免机械通气或缩短机械通气时间，必须使用PS时，尽可能在RDS病程早期使用。如果有RDS症状，FiO2>0.30才能维持正常TcSO2，推荐插管－PS－拔管－CPAP(INSURE)技术予PS治疗。
1．PS使用方法：
PS治疗需要有经验的临床团队，熟悉新生儿气管插管和机械通气。目前多数临床研究是通过气管插管快速滴入PS，随后手动通气或机械通气使药物更好分布，然后持续机械通气，自主呼吸恢复的患儿采用INSURE，立即(或早期)拔管使用CPAP。INSURE技术可以减少肺损伤，2013版RDS指南推荐该技术。气管插管时使用镇静剂尚有争议。多项研究在探索不使用气管插管给予PS是否可以改善预后，避免任何正压通气。有两个相似的研究，不是传统气管插管，使用细的导管给PS。第一个方法称为LISA(侵入性较小的PS使用)，在CPAP下使用喉镜和Magill钳将细软导管置于气管内，已在欧洲广泛使用。第二个方法称为MIST(微创PS使用)，在CPAP下使用细血管导管，因为导管较硬，可以在直接喉镜下不使用钳子将导管置于气管内。这两种方法均希望在CPAP下维持自主呼吸，PS在几分钟内缓慢注入，不需要球囊加压。这两种方法与传统气管插管，PS使用后接机械通气进行比较：德国新生儿协作网大型队列研究显示LISA方法可减少机械通气，降低BPD发生率。对出生胎龄23～27周超早产儿的随机非盲法研究显示使用LISA并不会提高非BPD患儿生存率，但LISA组可减少机械通气，减少气胸和严重颅内出血发生率。但干预组75%患儿最终需要机械通气，同时低血氧饱和度次数明显高于对照组。有一项研究直接与INSURE比较，提示新方法可改善预后，但纳入Meta分析重新分析数据后未发现统计学差异，因此对新方法尚未定论。雾化使用PS尚在研究中，不推荐常规使用。
2．PS类型：
动物来源(既往称为天然型)PS磷脂纯度高，在降低肺气漏发生率和病死率方面优于人工合成制剂(无蛋白)。Lucinactant是新一代人工合成PS，含有西那普肽，这是一种蛋白类似物，模拟表面活性蛋白(SP)－B活性，性能优于无蛋白的人工合成PS，但未证实优于动物来源PS。含有SP－B和C类似物的人工合成PS尚处于临床试验阶段。不同动物来源PS疗效不同。治疗RDS时，猪PS(固尔苏，意大利凯西) 200 mg/kg较牛PS(贝拉康坦，美国罗斯)100 mg/kg或猪PS 100 mg/kg在提高存活率方面更具优势，但不清楚是剂量效应还是制剂不同所致。
3．PS使用时机：
有RDS风险新生儿应在生后立即使用CPAP，并尽可能持续使用CPAP以避免气管插管。如果RDS进展需要使用PS，越早越好，采用INSURE技术，可以减少气漏或最大程度避免机械通气。但是预防性INSURE技术并不优于单独使用CPAP。既往指南建议极早产儿FiO2>0.30，更不成熟早产儿FiO2>0.40须使用PS，这是基于在CPAP未广泛使用年代进行的比较PS早期与晚期使用的临床研究得出的结论。最近研究证实生后2 h CPAP下FiO2>0.30可预测生后6 h CPAP失败，CPAP失败患儿预后较差。因此减少CPAP失败的干预措施成为争论的焦点，例如通过微创方式早期使用PS避免肺损伤。通过检测内源性PS，例如胃液内板层小体计数，可帮助决定哪些患儿需要使用PS，但需要有经验的实验员快速检测，很难推广应用。有时需要重复使用PS。无创通气广泛使用前进行的RCT显示多次使用PS可降低肺气漏发生率，但这在提倡早期使用CPAP的年代可能不再正确。首剂使用200 mg/kg猪PS可以减少再次使用的需要。可多次采用INSURE技术，并未发现影响预后。依据临床标准和血气分析结果帮助预测INSURE失败，从而合理确定需要继续机械通气的患儿。
推荐：
1．对RDS患儿应使用天然型PS(A1)。
2．PS早期治疗应成为标准化的使用方法，但对生后需要气管插管稳定时可以在产房使用PS(B1)。
3．对RDS患儿应尽早PS治疗。推荐方案为出生胎龄<>2>0.30，出生胎龄>26周者FiO2>0.40时可给PS治疗(B2)。
4．猪PS首剂200 mg/kg治疗RDS效果优于100 mg/kg猪PS或牛PS(A1)。
5．CPAP治疗失败者考虑使用INSURE技术(A2)。
6．有自主呼吸者可使用LISA或MIST技术替代INSURE技术(B2)。
7．如存在RDS病情进展证据，如持续需氧或机械通气，可给第2次，甚至第3次PS治疗(A1)。
四、复苏稳定后的氧疗
过去10年，大量研究致力于探究早产儿最佳目标TcSO2，希望在避免过度氧疗发生早产儿视网膜病(ROP)与持续轻度的低氧血症增加病死率、NEC或其他不良神经发育预后之间寻求平衡。新生儿血氧饱和度前瞻性Meta分析协作组(NeOProM)整合了不同国家5个相似研究设计的大型随机临床研究，采用前瞻性Meta分析更有力地发现预后如病死率方面微小但重要的差别。每个研究均比较目标TcSO2低值(0.85～0.89)与高值(0.91～0.95)的差别。美国SUPPORT研究最先完成，发现低TcSO2组存活患儿ROP发生率降低一半，但总体病死率上升4%。这些数据和当时英国、澳大利亚BOOST－Ⅱ研究数据进行了中期Meta分析，证实低TcSO2组病死率上升，英国、澳大利亚或新西兰的试验被叫停。加拿大COT研究显示两组在死亡和严重神经系统残疾或ROP发生率方面无明显差别。英国、澳大利亚和新西兰BOOST－Ⅱ试验显示低TcSO2组病死率上升。2014年对所有可及数据Meta分析进一步强调了最佳目标TcSO2的不确定性。整合5个研究数据显示两组24月龄时病死率或致残率方面无差别，但限制用氧组出院前病死率增加。两组ROP发生率相似，低TcSO2组NEC发生率增多。2016年最新NeOPromM Meta分析证实了低TcSO2组(0.85～0.89)与增加死亡风险明显相关，但两组在18～24月龄时致残率无差别。低TcSO2不会降低导致死亡的BPD或严重视力损害发生率，增加需要手术或NEC发生率。因此，目前证据建议TcSO2维持在0.90～0.94优于0.85～0.89，但最理想的TcSO2仍不明确。
将TcSO2维持在目标范围内十分重要。如果报警范围设置过小会增加报警次数、增加护士疲惫和存在TcSO2潜在较大的波动，如果设置范围过大，患儿TcSO2有可能长期在理想范围外。即使在最好的医学中心，许多患儿经常处于目标TcSO2范围外，高氧比低氧更常见。COT研究的二次分析发现持续低氧血症(TcSO2<0.80持续>1 min)与后期死亡或神经发育不良预后相关。伺服控制的给氧方式有希望让患儿更长时间处于目标范围内，但尚未见相关研究显示可以改善预后。
推荐：
1．吸氧早产儿TcSO2应控制在0.90～0.94(B2)。
2．为实现这一目标，TcSO2报警设置范围应为0.89和0.95(D2)。
五、无创呼吸支持
无创呼吸支持是存在呼吸问题早产儿的最佳呼吸支持手段，包括CPAP、经鼻间歇正压通气(NIPPV)及湿化高流量鼻导管通气(HF)。这些通气方式对肺损伤较小，如果病情允许，可取代机械通气用于RDS治疗。无创呼吸支持通常在机械通气撤离后使用，早期RCT显示CPAP替代头罩吸氧可以避免再次插管，早期CPAP是最常使用的无创呼吸支持。近期研究显示生后早期使用CPAP比常规插管或预防性PS使用更能避免肺损伤，当然判断何种情况下不能单独使用CPAP十分重要。理论上肺膨胀压有许多益处，包括开放上气道，维持肺膨胀，避免呼气末肺泡萎陷，可促进内源性PS释放。不同设备提供的CPAP压力并无不同，但与机器相连的导管十分重要。在产房可通过口咽导管使用CPAP，替代面罩CPAP，不需要双手帮助复苏。在NICU双鼻导管优于单鼻导管，一项小型研究建议鼻面罩是保证CPAP成功的关键。
双水平CPAP是CPAP衍变而来或低压NIPPV，吸气相和呼气相的压力变化较小。通常使用CPAP流量发生装置实现，产生的吸气峰压在9～11 cmH2O，可以通过腹部压力传感器进行同步。尚不清楚这是否相当于改变潮气量或只是单纯提高CPAP压力水平。虽然这个模式越来越流行，但它是否明显优于CPAP仍证据不足。
在许多中心，NIPPV作为一线或二线呼吸支持手段，通过鼻导管使用呼吸机提供类似机械通气的吸气峰压，可同步或不同步。NIPPV可降低拔管失败率，但并不能减少BPD发生率。由于CPAP存在较大漏气，通过流量传感器进行有效同步仍具有挑战性，非同步NIPPV是否有效尚不清楚。一项大型国际多中心临床NIPPV RCT，纳入1 009例出生体重<1 000="">
自2013版RDS指南发布以来，加热加湿的高流量鼻导管通气(HFNC)作为CPAP的替代，越来越流行。对15个比较HFNC与其他无创通气模式的研究进行Meta分析证实，两组撤机失败率和BPD发生率相当，但对于超早产儿相关数据仍不够多，治疗失败的可信区间和异质性较宽。HFNC可能的作用机制是冲刷出鼻咽部的CO2，同时高流量也可产生额外的未定量的CPAP。通常使用4.0～8.0 L/min流量，依据FiO2水平和呼吸做功降低流量。也有研究将HFNC作为产房首选的呼吸支持模式，比较HFNC与CPAP的研究结果尚未发布。
推荐：
1．对于所有RDS高危新生儿，例如出生胎龄<>
2．CPAP设备并不重要，但应使用较短的双鼻孔塞或面罩，起始压力设6～8 cmH2O(A2)，之后根据病情变化、氧合和灌注情况调整(D2)。
3．CPAP联合早期PS治疗是RDS最佳治疗方案(A1)。
4．呼吸机提供的同步NIPPV相比双水平CPAP，可降低拔管失败率，但不具备远期优势，如降低BPD发生率(B2)。
5．HFNC可以用在撤离呼吸后降级呼吸治疗阶段替代CPAP(B2)。
六、机械通气策略
尽管通过无创通气可避免早产儿肺损伤，但仍有一半RDS早产儿无创通气失败，需要气管插管机械通气。机械通气目的是保持可以'接受'的血气，并尽可能减少肺损伤、低碳酸血症和血流动力学紊乱。机械通气原理是通过肺膨胀复张肺，在设定的压力下均衡分布潮气量，避免肺不张和过度充气，在最低氧气需求下实现最优肺容量。过度通气增加气漏风险如气胸和肺间质气肿。但如果压力过低，呼气相反复肺不张，会导致炎症。现代新生儿呼吸机可提供多种通气模式，其中压力限制通气(PLV)和容量目标通气(VTV)较常用。压力限制通气模式使用相对简单，在气管插管周围漏气较大时仍能使用，但当肺液清除或PS使用后，肺顺应性快速改善会导致潮气量急剧增加。潮气量过高会导致肺损伤和低碳酸血症，继而导致脑损伤，如脑室周围白质软化或脑室内出血。反之，如肺顺应性下降潮气量不够，会导致潮气量分布不均，呼吸做功增加，患儿激惹和高碳酸血症。VTV模式使得潮气量变化较小，当肺顺应性改善后可实时下调压力。VTV相比PLV可以降低BPD发生率或病死率，降低颅内出血发生率和缩短机械通气时间。VTV潮气量初始设定为5 ml/kg，PLV根据胸廓运动设置初始吸气峰压，然后评估呼吸运动和气体交换情况调整参数。随着日龄增加，机械通气所需的潮气量也会增加。通过设置合适的呼气末正压(PEEP)实现'开放肺' ，并根据肺生物物理特性调整PEEP。为找到常频机械通气最佳PEEP，每次调高PEEP后都要根据患儿FiO2和PaCO2变化进行评估。RDS治疗中肺顺应性是动态变化的，特别在PS治疗后，因此需要个性化调整呼吸机参数。
如果需要高压力实现肺膨胀，可考虑使用高频振荡通气(HFOV)取代常频通气。HFOV通过持续肺扩张压(CDP)使肺始终保持最佳扩张状态。肺复张后下调气道压力过程中，出现血氧饱和度不佳时的闭合压力基础上增加1～2 cmH2O就是HFOV最佳持续肺扩张压。HFOV与PLV的RCT Meta分析显示，HFOV可降低BPD发生率，但增加气漏发生率。尽管大部分研究在神经发育预后方面无差异，但近期一个RCT远期随访显示HFOV组在11～14岁时小气道功能更佳。
如果机械通气患儿在PS治疗后出现病情恶化，或增加平均气道压后FiO2需要进一步增加，应考虑肺过度通气。机械通气下低碳酸血症和严重高碳酸血症会导致BPD、脑室周围白质软化和脑室内出血，应避免发生。达到满意的气体交换并出现自主呼吸时应立即降低呼吸机参数。RDS患儿使用PS后病情会迅速改善，可以快速下调参数，尽早拔管改为CPAP。如临床评估安全，在低呼吸机参数下血气分析结果在可接受范围时，即使是最不成熟的早产儿也鼓励尽早拔管。常频通气模式平均气道压力7～8 cmH2O或HFOV持续肺扩张压8～9 cmH2O时一般能成功拔管。对于极早产儿，延长一段时间低频率机械通气并不能提高拔管成功率。拔管后改为相对较高的CPAP压力(7～9 cmH2O)，会增加拔管成功率。
目前有许多策略专门用于提高无创通气成功率，缩短机械通气时间，这些策略包括咖啡因治疗、可允许性高碳酸血症及出生后激素治疗。
七、咖啡因治疗
2010版RDS指南已推荐咖啡因治疗作为新生儿呼吸治疗的重要部分。咖啡因治疗早产儿呼吸暂停研究(CAP)显示咖啡因有利于早期拔管，显著降低BPD发生率，随访至18月龄发现神经系统残疾发生率降低。强烈建议在RDS撤机时使用咖啡因，无创通气下为了减少呼吸暂停风险也推荐使用。近期大型队列研究支持早期使用咖啡因在改善预后如BPD发生方面优于晚期使用，虽然缺乏RCT，但考虑到安全性，还是推荐咖啡因作为常规治疗的一部分以减少机械通气。枸橼酸咖啡因常规剂量是负荷量20 mg/kg，维持量5～10 mg/kg。一些研究建议增加剂量可进一步降低拔管失败率，但容易发生心动过速。
参考文献（略）
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