造血干细胞移植(HSCT)是将健康的造血干细胞输注给放、化疗后的患者，以替代患者病态的或衰竭的骨髓，使患者造血和免疫系统重建。HSCT由美国Fred Hutchinson 癌症研究中心的Thomas 教授于20 世纪50～70年代逐渐引入临床，经过几十年的发展，现已广泛用于血液疾病，如白血病、再生障碍性贫血，以及一些遗传代谢性疾病的治疗，是上述疾病有效乃至唯一的根治手段，是干细胞临床应用的典型。
一、合适的供者来源是造血干细胞移植的前提
找到合适的造血干细胞供者是进行异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)的前提条件。合适的供者要身体健康，当供者患有严重心、肾疾病和骨髓疾病，应列为供髓禁忌证。传统的供者选择要求供受者间人类白细胞抗原(HLA)配型相合。
国际骨髓移植登记处公布2003～2013 年期间接受HLA相合同胞供者移植的急性髓系白血病(AML)患者共13016例，根据疾病进展状况分为早期、中期和进展期，移植后3年总生存率分别为59%、51%和27%;同期接受HLA相合同胞供者移植的成人急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者共3884例，疾病早期、中期和进展期移植后3年总生存率分别为56%、36%和27%。虽然HLA相合同胞被公认是异基因HSCT的最佳供者，但同胞间HLA 完全相合的概率仅为25%～30%。尤其在我国，随着独生子女家庭的普及，HLA相合的同胞供者逐年减少，其应用受到极大的限制。因此，供者来源困难长期以来成为制约HSCT发展的一个不可逾越的瓶颈。
二、替代供者是解决HSCT供者来源的重要途径
为解决供者来源缺乏的问题，替代供者移植应运而生。替代供者指非HLA全合同胞的其他供者，包括非血缘关系骨髓移植(UBMT)、非血缘关系脐带血移植(UCBT)和HLA 不合亲属(包括单倍型)供者。
1. UBMT
许多国家已建立UBMT供者骨髓资料库。截至2016年4月底，全球最大的捐献志愿者登记中心美国国立骨髓捐赠者登记中心入库资料已达1600万份，目前每年提供移植物约6400余例，并已累计为全球74000余例HSCT提供移植物;在美国人口与库容的比例达到24∶1。国际骨髓移植登记处公布的2003～2013年期间接受UBMT供者移植的AML患者共17939例，疾病早期、中期和进展期移植后3年总生存率分别为50%、47%和24%;同期接受UBMT供者移植的成人ALL患者共4618例，疾病早期、中期和进展期移植后3年总生存率分别为55%、36%和21%。
我国造血干细胞供者登记中心的起步相对较晚。截至2016年4月底，中华骨髓库入库资料达2010 000万份，目前每年提供移植物756例，累计捐献干细胞5625例;在我国人口与库容的比例为621∶1。有研究报道，UBMT治疗78例恶性血液病，4年无病生存率(DFS)为61%。Luo等报道UBMT治疗116例恶性血液病，5年DFS为58%。
2. 脐血干细胞移植
目前，全球100多家公共脐血库已冻存600000份以上的脐血备用，并已有30000余例的儿童和成人患者接受血缘或UCBT。国际骨髓移植登记处的资料显示，自1998年至今，在小于20岁年轻患者的HSCT中，20%以上的患者接受脐血移植，2013年为400例。欧洲骨髓移植登记组资料显示，2007～2012年期间接受脐血移植的AML 558例和ALL 370例，移植后2年DFS 分别为38%和34%。由于脐血干细胞数量有限且脐血植入延迟，由此引起的移植早期较高的移植相关并发症是UCBT广泛应用于成人和较高体质量患者的最大瓶颈。
近年来，临床研究选择双份脐血以克服单份脐血细胞数量不足的问题。近期国际骨髓移植登记处的研究结果显示，2002～2009年期间接受脐血移植的急性白血病患者，106例单份脐血与303例双份脐血移植的2年DFS分别为30%和32%。我国至今库存公共脐血总量约50000份以上。孙自敏等报道脐血移植治疗40例成人恶性血液病患者，2年DFS为58%。有研究报道，脐血移植治疗37例恶性血液病1年总生存率为57%，移植相关死亡率为35%。
3. 单倍型移植
大部分患者均有至少1位HLA部分相合或单倍型亲属供者。HLA等位基因的遗传规律遵从孟德尔遗传定律，在遗传过程中作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代，即是以单倍型形式连锁遗传的，子代可随机地从亲代双方各遗传一个HLA单倍型，因此单倍型亲属包括父母、子女、同胞或堂表亲。20世纪八九十年代采用传统移植方式(即应用于以往同胞HLA全合类似的预处理方案，采用保留T细胞的骨髓或外周血干细胞作为移植物的移植方式)进行单倍型移植，排斥率在12%～20%，急性移植物抗宿主病(aGVHD)发生率高达84%，移植相关死亡率超过50%;而HLA全合同胞移植排斥率仅为2%，aGVHD发生率30%，移植相关死亡率20%。鉴于研究初期极高的合并症发生率和极低的成功率，单倍型移植一度被视为禁区，国内外学者期盼能够跨越HLA屏障。为解决HLA不合的移植，国外多采用体外去T细胞技术，通过采集大量富含CD34+细胞增加干细胞数量促进植入的去T细胞移植，虽然降低了aGVHD的发生率，但操作复杂，需特殊仪器，并且免疫重建慢、复发率高、总生存率并未得到改善。近年来，二代T细胞去除单倍型移植策略包括TcRαβ/CD19去除技术的应用或调节性T细胞技术的应用，但相关研究局限于单中心、小样本的报道，并未得到推广。
综上所述，单倍型移植具有广泛的应用前景，而不论常规方式或采用去T细胞或其改良方式进行单倍型移植，仅部分克服HLA不合免疫屏障，亟需新的方法诱导免疫耐受形成以克服HLA不合免疫屏障。有课题组经过多年的系列研究，建立基于粒细胞集落刺激因子(GCSF)和抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受的多项关键预处理技术，成功地进行非体外去T细胞的单倍型HSCT，患者获得良好的植入，虽然aGVHD发病率较HLA全相合移植稍高，但重症aGVHD并无差别，提示这一技术成功跨越HLA不合的免疫屏障，使单倍型移植的推广从梦想变为现实，广泛应用于亚洲和意大利的多家移植中心，近几年被国内外同行公认为单倍体移植体系的“北京方案”。
此外，自2012年开始，移植后大剂量环磷酰胺预防aGVHD的方案成为单倍型移植的另一个重要模式。欧洲骨髓移植登记组和国际骨髓移植登记处报道采用此方案进行单倍体移植治疗AML第一次缓解期的患者移植后复发率分别为41%和44%，非复发死亡率分别为14%和9%，DFS分别为32%和41%。虽然，此模式降低了非复发死亡率，但复发率相当可观。因此，导致DFS与体外去T细胞移植相比，并未得到明显提升。
三、原创的非体外去T细胞单倍型移植体系为人人都有供者的HSCT新时代做出贡献
我国在HLA不合移植技术方面，近年来取得重大进展，开创了单倍型移植的新方法。有研究自1996年开始对G-CSF诱导免疫耐受进行系列研究;证明G-CSF和抗胸腺球蛋白诱导免疫耐受是非体外去T细胞单倍体移植成功的关键;建立基于G-CSF和抗胸腺球蛋白的多项预处理技术;建立基于单倍体移植后新型供者淋巴细胞输注的白血病复发防治体系;建立基于生物预警标记的单倍体移植后aGVHD的分层干预模式;建立适合单倍体移植特点的感染合并症防治体系。
Huang 等总结“北京方案”进行单倍型HSCT的恶性血液病患者的10年长期随访情况，99.5%的患者实现完全供者植入，Ⅱ～Ⅳ度aGVHD的累积发生率43%，标危患者3年DFS 68%。Huang等针对世界再生医学、供者来源匮乏这一共性难题，开创性发展、完善了单倍型移植体系并取得确切疗效，为人人都有移植供者的新时代奠定基础。宽泛的供者来源对恶性血液病患者长期预后会产生怎样的影响?Huang等前瞻性比较单倍型HSCT和化疗对中高危AML第一次缓解期的疗效，两组DFS分别为73%和44%，证实单倍型HSCT优于化疗;随后Wang等报道单倍型及同胞全合移植的3年DFS分别为74%和78%，单倍型移植获得与同胞全合移植等同的疗效，从而确立单倍型移植的一线治疗地位。此前瞻比较研究结果新近被国际顶级血液学期刊BLOOD作为循证证据引用，并提出未来需要制定替代供者移植选择的更加精细的指南。近期，有研究比较了单倍型移植和同胞全合移植治疗ALL和骨髓增生异常综合征(MDS)的疗效，证实在没有同胞全合供者的情况下，单倍型移植可以作为最佳的替代供者选择。
综上所述，该单倍型移植体系被纳入中国造血干细胞移植共识，推荐作为急性白血病缓解后治疗的一线选择，使亲属单倍型移植成为造血干细胞的一个重要来源和常规治疗方式之一，使我国移植总数持续上升。中华医学会血液学分会造血干细胞移植应用学组资料显示，自2013年起，单倍型移植数量已经跃居为所有供者来源的第一位，在2015年已占到异基因移植的49%。同时，美国2014年单倍型移植的例数已首次超过脐血移植，占异基因移植例数的11%。
四、各供者来源的特点比较
UBMT供者的寻找，取决于供者库的大小及受者HLA位点频率的分布。即使美国国立骨髓捐赠者登记中心，每年也仅能为约70%的患者找到HLA位点相合供者;而对HLA位点分布几率低的白种人以外的种族，其几率则更小。查询时间较长的高危患者可能在等待供者的过程中出现疾病复发或移植后进一步的细胞治疗(如供者淋巴细胞输注)受限等。UCBT 虽然对HLA 要求不如骨髓严格，且具有aGVHD轻的特点，查询较迅速;但对于成人，因每份脐血细胞数量有限，导致移植后植入延迟及造血恢复缓慢，移植相关死亡的风险增加，且无法进行移植后的细胞治疗。双份脐血部分解决了细胞数量不足的问题。
同UBMT/UCBT 相比，单倍型移植具有以下特点：1)供者来源更加广泛、便捷，几乎所有人均可找到供者，且无时间延迟;2)成本低，亲属单倍型供者不需要特殊费用;3)从伦理及技术层面分析，具有更强的可操作性，由于亲情关系的存在，供者的意愿会更强，且当再次需要供者来源的干细胞或淋巴细胞以解决植入不良及复发等合并症时，操作性更强，有利于总体生存率提高。
五、展望
替代供者尤其是单倍型移植的发展，使得HSCT彻底告别供者来源困难的时代。目前的主要问题已不再为是否有供者，而是如何在多个供者中选择最佳供者。
有研究报道，在大量临床病例基础上提出的单倍型移植供者“优化选择法则”，即首选年轻、男性、非遗传母系抗原不合供者，可有效降低移植合并症发病率，提高患者生存率。不同的供者来源以及移植技术的发展，使HSCT应用彻底改变目前单一的治疗模式。如何结合供者的类型及不同供者移植的特点建立分层乃至个性化的移植方案(包括预处理、aGVHD、复发防治)等问题是面临的新难题。在各种移植方案中选择适合不同人群的治疗方式成为新的挑战，如针对患者的年龄及脏器功能的不同，可应用不同强度的预处理方案;而针对不同的复发危险度可采用不同的干预策略。应依据患者年龄和疾病状态在移植前、后进行危险度分层，从而指导个性化治疗。移植和其他治疗方式选择的个性化：在HSCT完善的同时，一些新药及新的治疗方式不断涌现，使得移植之外的其他治疗方式疗效得到提高，如何平衡以及结合两者间的关系，也是面临的新问题。上述问题的解决将为真正意义上的个体化移植时代的到来做好准备。
综上所述，替代供者尤其是单倍型移植技术体系的建立和完善，使HSCT应用彻底告别供者来源缺乏的时代。未来在多中心协作和转化医学研究的支持下，我国HSCT的发展将使现有HSCT模式发生革命性改变，从而使HSCT变得操作上更简单、可控、疗效更为稳定，进而持续引领全球HSCT乃至白血病治疗的发展。
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