脓毒性休克如何升级血管收缩药和激素

Teja B, Bosch NA, Walkey AJ. How We Escalate Vasopressor and Corticosteroid Therapy in Patients With Septic Shock. Chest. 2023 Mar;163(3):567-574.

1.病例第一部分

65岁女性，既往房颤，因为发热和排尿异常入急诊。

BP：75/40 mm Hg (MAP= 52 mm Hg), HR：95beats/min, SpO2：92% 。肢体暖，灌注好。

患者接受乳酸钠林格，直至没有液体反应性。因为社区获得性泌尿系感染，接受了抗菌药物治疗。

但患者仍然低血压，BP：82/45 mm Hg(MAP, 57 mm Hg). 血乳酸2.5 g/L. 超声心动提示：双侧心室轻度功能减低，1级舒张功能不全。

请ICU会诊，给与了血管收缩药，外周给与去甲肾上腺素后（NE），转入ICU。

1.1一线应用NE，是否有例外？

对于脓毒性休克，一线应用NE，很少有例外。对于有房颤或室上性快速心律失常，心功能储备差的患者，可以考虑血管加压素或笨肾上腺素作为一线血管收缩药物。

仅一项研究比较了NE和多巴胺，提示NE优于多巴胺。NE和其他药物的比较，没有显示病死率的差异。

1.2 应用NE后，MAP的目标是多少？

对于大多数脓毒性休克，MAP的目标是60- 65 mm Hg。最近的研究提示MAP> 65 mm Hg是有害的。

1.3应用血管收缩药时，何时应用中心静脉导管（CVC）？

对于低剂量NE（< 0.3 μg/kg/min）输注，可以采用外周静脉。对于需要高剂量NE，但是血流动力学不稳定的患者，建议应用CVC输注。

研究发现，外周输注血管收缩药< 72 h，外渗的发生率< 5%。一项meta分析包括1382例患者，没有组织坏死或肢端缺血的报道。SSC指南基于这些证据，建议首先外周应用血管收缩药，而不是等到CVC置入后输注。

1.4 何时加用第二种血管收缩药物？

SSC指南建议，在NE达到0.3 μg/kg/min时，可以加用第二种血管收缩药物。脓毒性休克患者早期应用第二种升压药的证据来自以下研究。第一个研究， 'Vasopressin in Septic Shock Trial' (VASST)，比较了血管加压素联合NE对比NE，结果显示联合组的病死率下降。第二个研究， 'Vasopressin vs Norepinephrine as Initial Therapy in Septic Shock'(VANISH) ，比较了血管加压素联合NE对比NE，结果显示联合组的透析比例下降。

1.5二线血管收缩药的选择

血管加压素作为二线药物的首选。但是如果心律失常的可能性小，肢端缺血是一个主要问题，患者可能存在脓毒性心肌病，那么选择肾上腺素作为二线药物。

1.6休克恶化后的辅助治疗

对于休克恶化，需要加用第二种升压药的患者，建议加用糖皮质激素（氢化可的松50 mg IV q6h）和氟氢可的松（50 mg po daily），连续7d。

糖皮质激素是研究最透彻的辅助治疗休克的药物。它有多种作用机制，包括免疫效应，直接作用于内皮糖皮质激素受体减轻血管麻痹。中-低剂量糖皮质激素可以提升血压，缩短休克时间。但是也有不良反应包括高血糖、高钠和肌肉无力。2019年的meta分析中61项研究超过12000例患者，显示糖皮质激素对于病死率的下降有少许益处(relative risk, 0.91; 95% CI, 0.84-0.99)。因此指南建议，对于持续需要血管收缩药的患者，给与加用糖皮质激素。应用糖皮质激素可以减少血管收缩药相关的不良反应。应用盐皮质激素的原理有三个。第一，两项研究发现，糖皮质激素联合盐皮质激素有生存益处，而单用糖皮质激素没有益处（Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med. 2018;378(9):809-818.和20. Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002;288(7):862-871.）。第二，糖皮质激素联合盐皮质激素优于单用糖皮质激素，绝对病死率下降3%，但是因为样本量不足，所有统计效力差（Annane D, Cariou A, Maxime V, et al. Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2010;303(4):341-348.）。第三，单用糖皮质激素的钠潴留作用与盐皮质激素相似。但是盐皮质激素还有其他的功能，包括神经抗凋亡作用、通过肺上皮细胞清除肺泡液、固有免疫系统激活。尽管Activated Protein C and Corticosteroids for Human Septic Shock (APROCCHSS)研究应用疗程为7d，最佳疗程未知。如果停药后再次出现休克，可以考虑再次应用激素。

应用亚甲蓝辅助治疗休克的研究非常少。

多项研究没有发现应用维生素C和B1治疗脓毒性休克有效，因此，不建议应用维生素C和B1用于脓毒性休克的挽救治疗。

2.病例第二部分

24h后，NE用量升至0.5 μg/kg/min。放置了中心静脉导管（CVC）。根据培养结果，抗菌药物针对大肠埃希菌。住院第5天，出现了低血压，加用了垂体后叶素2.4 units/h (0.04 units/min)和肾上腺素（0.3 μg/kg/min）。BP = 95/40 mm Hg (MAP, 57 mm Hg) ，心率= 110beats/min. 加用了氢化可的松和氟氢可的松。肢体出现瘀斑，毛细血管再充盈时间为4 s。血乳酸4.5 g/L. 床旁超声没有发现出血、腹部腔室综合征、气胸和心包填塞、流出道梗阻。

2.1 对于休克持续或恶化，应用进行哪些检查？

休克恶化后，常见的检查见表1。

休克恶化的促进因素包括院内感染导致分布性休克加重、肺动脉栓塞或腹部腔室综合征导致的梗阻性休克、脓毒性心肌病或心律失常导致的心源性休克。

2.2 血管活性药达到多少后，停止加量？

我们一般应用NE或肾上腺素没有限量。只要药物有反应，就可以加量。但是因为考虑存在心输出量下降或冠脉或内脏血流量减少，所以一般不加用垂体后叶素。

在APROCCHSS研究中，1086例患者NE平均用量为1.08μg/kg/min，111例患者平均为2.01μg/kg/min，全组90d生存率53.9%。

2.3 顽固性休克是否应该放置中心静脉导管？

CVP反映了重要器官的灌注压，因此常常需要放置中心静脉导管（股静脉或腋静脉）。SSC指南对于有创动脉压监测是弱推荐。根据桡动脉而不是CVP的血流动力学管理导致血管收缩药物过多（Dorman T, Breslow MJ, Lipsett PA, et al. Radial artery pressure monitoring underestimates central arterial pressure during vasopressor therapy in critically ill surgical patients. Crit Care Med. 1998;26(10):1646-1649.）。

2.4是否应该纠正酸中毒

对于重度酸血症、AKI和顽固性休克的患者，建议应用碳酸氢钠，目标是pHof > 7.3，如果酸血症严重，可以考虑RRT治疗。The 'Sodium Bicarbonate to Treat Severe Acidosis in the Critically Ill' (BICAR-ICU) 研究，将重度酸血症患者随机分为应用碳酸氢钠组（4.2%碳酸氢钠，最多1L）或对照组，结果研究组中接受治疗的AKI患者病死率下降，无呼吸机时间延长（Jaber S, Paugam C, Futier E, et al. Sodium bicarbonate therapy for patients with severe metabolic acidaemia in the intensive care unit (BICAR-ICU): a multicentre, open-label, randomised controlled, phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10141):31-40.）。

3.病例第三部分

血培养为MRSA。应用了适宜的抗菌药物，更换了CVC。血乳酸和血管麻痹改善，但是需要持续应用0.3μg/kg/min的NE和垂体后叶素，BP=90/50 mm Hg (MAP, 63 mm Hg)，心率= 95 beats/min. 床旁超声没有新的发现，再次血培养为阴性。

3.1 如果撤除血管收缩药？

我们首先撤除NE，最后是垂体后叶素。小样本研究发现，首先撤除垂体后叶素导致低血压发生率增加。

4.病例第四部分

患者肢体变暖，意识好转，肾功能回复。但是仍需要小量垂体后叶素（2.4 units/h [0.04units/min]）。

4.1对于持续血管麻痹的患者，如何撤除血管收缩药？

对于持续血管活性药依赖的低血压患者，如果没有终末器官低灌注，可以考虑活动，物理治疗等。米多君是一种口服α1肾上腺素能激动药，批准用于体位性低血压。但是最近的研究（Midodrine as adjunctive support for treatment of refractory hypotension in the intensive care unit，MIDAS）发现，米多君不能减少对于静脉血管收缩药的依赖。

5.小结

脓毒性休克的治疗流程见图1。

首先考虑NE。

如果NE超过0.3μg/kg/min，考虑加用垂体后叶素。

如果无好转，加用氢化可的松和氟氢可的松。

无好转，纠正酸中毒。

好转后，如果持续存在低血压，考虑活动、物理治疗，或加用米多君。