《Expert Review of Neurotherapeutics》 杂志2018年3月刊载[18(3):241-249.]法国Apra C , Peyre M , Kalamarides M .撰写的综述《脑膜瘤治疗现状。Current treatment options for meningioma.》（ doi: 10.1080/14737175.2018.1429920. ）
脑膜瘤是最常见的中枢神经系统原发肿瘤，年发病率为5/10万。危险因素是放射治疗和摄入激素。大多数脑膜瘤为I级良性肿瘤，但根据WHO2016年组织学标准，不典型脑膜瘤占15%，间变性脑膜瘤占2%。
本综述所研究的领域:本综述详细介绍了基于国际指南和最新文献的当前的标准治疗方法，并叙述了治疗难治性（refractory)病例的新方法。一线治疗是观察和手术，但讨论了辅助放疗/放射外科治疗非典型和间变性脑膜瘤。最成问题的病例包括包绕血管神经结构的颅底脑膜瘤，具有显著的致死致残率的手术和放射治疗难治性肿瘤。复发性肿瘤的治疗以放疗和反复手术为主。全身系统性治疗在一般情况下并不有效，但一些临床试验正在进行中。
专家评论:基于如NF2、SMO、TERT、TRAF7等基因突变和关于甲基化的情况( on the methylation profile)肿瘤分子特征正在形成，组织学分类正在完成，并对预后和治疗方案提供了新的见解。
关键点
●脑膜瘤每年发表率为每10万人中 5例，是最常见的原发性中枢神经系统肿瘤。其发病率随年龄增长而增加。
●世界卫生组织（WHO）2016年组织学分类，基于有丝分裂率结合主观组织学标准，定义出3级的脑膜瘤分类，80%为I级，II级和III级分别为15%和2%。
●基于临床和放射影像学观察，同时停止激素治疗(醋酸环丙孕酮)，通常可以选择等待和观望的策略。。
●I级脑膜瘤经过手术完全切除通常可以治愈，而II级和III级肿瘤包括一系列更具进袭性(aggressive0的肿瘤,通常需要辅助治疗，可放疗或立体定向
放射外科治疗。全身系统性的治疗目前还不是一线的治疗选项。
●由于分类的模糊性，纯粹根据组织学标准做出治疗决定存在问题，会导致所谓的高级别脑膜瘤的异质性以及观察者之间的高度偏差。分子分类,特别是DNA甲基化情况，可能对肿瘤行为分层更加准确，是完善制定手术后的额外治疗的决策依据。
●新方法结合使用经典的分子化疗(羟基脲(hydroxyurea，三苯氧胺tamoxifen)和靶向治疗(抗血管生成分子如舒尼替尼sunitinib或贝伐单抗bevacizumab，免疫治疗，或FAK抑制剂)取决于肿瘤的分子结构。
●几项正在进行的前瞻性试验包括复发或进展性脑膜瘤的靶向治疗。
1. 引言
脑膜瘤起源于覆盖中枢神经系统的脑膜。年发病率约为每10万人中5例，是最常见的原发中枢神经系统肿瘤(30%)。脑膜瘤的诊断是根据神经系统症状(神经功能障碍、癫痫、颅内压升高)或因非特异性无关症状，如耳鸣或头痛，行脑部成像而发现。使用磁共振成像(MRI)经常足以做出诊断并能精确定位和测量肿瘤。脑膜瘤的发生率可能被低估了，因为系统性MRI筛查显示在45-59岁的被检查者中，未得到诊断的脑膜瘤的患病率为0.5%，而在75岁后的被检查者中未得到诊断的脑膜瘤的患病率为1.6%。
脑膜瘤多见于女性(性别比率2-4:1)，且发病率随年龄增长而增加。唯一的
已证实的外部的危险因素是放射治疗和摄入激素，均存在剂量-反应关系。脑膜瘤可以发生在所有受到照射的病人，甚至在接受低剂量电离辐射之后，如头癣（tinea capitis）治疗，但接受高剂量放疗的患者风险更高:儿童暴露于颅脑放疗后，40岁时的脑膜瘤发生率为5.6%。如合成类固醇的抗雄激素（synthetic steroidal antiandrogen）醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate）等激素，会增加发生和生长脑膜瘤的风险多达11倍。其他可疑的危险因素，如手机暴露，未在大型队列中得到证实。
2. 分类和预后
2.1.脑膜瘤分级
按2000/2007/2016年WHO分类，根据脑膜瘤组织学外观脑膜瘤分为15个亚型，并根据不同的进袭性(aggressiveness）标准(有丝分裂、坏死、细胞方面)表1中有详细描述。总体而言，超过80%的患者为I级良性肿瘤，而不典型（atypical）II级包括4 - 15%的脑膜瘤,而恶性III级占患者的1-3%。在2004-2010年美国原发性脑肿瘤队列研究中，三个级别的比例分别为94.6%、4.2%、1.2%。
表1 按照2016WHO分类的目前根据组织学标准的脑膜瘤分级
1级-良性
上皮型Meningothelial
纤维型Fibrous (成纤维细胞性fibroblastic)
过渡型Transitional (混合性mixed)
砂粒体型Psammomatous
血管瘤型Angiomatous
微囊型Microcystic
分泌型Secretory
富于淋巴细胞型Lymphocyte rich
化生型Metaplastic
2级-不典型性
透明细胞型Clear cell
脊索样型Chordoid
4–19有丝分裂计数（ mitotic figures）/10 HPF
或脑侵袭Or brain invasion
或3个次要的标准：Or 3 minor criteria:
– 细胞增多Increased cellularity
– 小细胞高N/C比例Small cell with high N/C ratio
–大和显著的核仁 Large and prominent nucleoli
–无模式或片状生长 Patternless or sheet-like growth
–“自发的”或局部的点状坏死 Foci of ‘spontaneous’ or geographic necrosis
III级-间变性
杆状的Rhabdoid
乳头状的Papillary
≥20有丝分裂计数（ mitotic figures）/10 HPF
或有明白的肉瘤样癌性组织Or frank sarcomatous carcinomatous histology
诊断的II级和III级脑膜瘤的患者较为年轻，(中位年龄57岁)，多见于男性，可发生新生或出现低级别脑膜瘤的恶变(develop de novo or arise from low-grade meningiomas transformation)；这些肿瘤似乎构成两种不同的分子亚型，新生(de novo)脑膜瘤具有更好的生存率。
虽然在脑膜瘤的诊断和治疗方面，组织学分级是目前的黄金标准，其相关性是一个有争议的话题。在每一级中，肿瘤是非常异质性的，特别是当分级取决于次要的标准（minor criteria），是取决于脑部侵袭或组织学方面而不是有丝分裂计数]。此外，一些诊断标准定义含糊(vaguely defined)，并受观察者间高偏差的影响[18-20]。在前瞻性的临床试验时，当研究脑膜瘤分类和分级的病理的一致性水平时，I-II-III级的一致性率(concordance rates）分别为93.0%、87.8%及93.6%，高于胶质瘤病理学发现的一致性率(最高74%)，但仍被认为是次优的（suboptimal）；作者建议培训和说明主观标准，连同生物标志物，将会提高重现性(reproducibility)。许多差异也源于组织学分类的的演变,，其会导致II级肿瘤的比例出现引人注目的增加，从2000年前的4.4%上升到2006年的32.7%。在2006年至2010年间，法国有13038例脑膜瘤在组织学上得到诊断，其中8.5%为不典型脑膜瘤。但这个数字在其他研究系列中从5%到23%，各不相同，且在2007年之后显著增加。应根据2016年WHO分类给汇总的组织学检查给予特别关注，对回顾性研究系列患者中应加以考虑，这对治疗选择和临床结果有相当大的影响。
2.2.其他分类
虽然按诊断术语和治疗方案，组织学分级仍然是金标准，但因为其会影响治疗的可行性，并因在这些组中的分级的分布各不相同，其与根据其他因素，如激素摄入或肿瘤位置的影响，对脑膜瘤进行分类是相关的。病灶位置的描述包括幕上或幕下、或者前、中、后颅窝肿瘤，中线或侧方的病变，及侵袭其他结构，如血管或颅神经(参见图1)。位于前颅窝，中颅窝正中（median middle fossa）或前颅顶（anterior calvarium）的脑膜瘤最常见的是I级脑膜上皮型（transitional）或过渡型(transitional)脑膜瘤，而分泌型（secretory）脑膜瘤更常发生在中颅窝侧方，后颅窝正中以及前颅窝和中颅窝正中。这些亚型也与个别的遗传状况相关，详述如下。
图1.I级脑膜瘤MRI, T1加权钆剂增强序列。(a)发生在右侧额叶凸面脑膜瘤可以外科手术治疗。(b)由于右侧颞叶基底脑膜瘤的体积和可及性，应手术治疗。全切除术可能是不可能的，因为接近大脑中动脉。对继发性再生长，应行放射治疗或放射外科治疗。(c, d)广泛的颅底脑膜瘤，包括颈内动脉、大脑中动脉、包括视神经在内的颅神经以及蝶鞍。切除手术是不可能的，只应该考虑行活组织检查。在这个特殊的病例中，患者受益于钻磨hyperostic骨来释放视神经，她的卵巢刺激被停止。她接受了质子束放射治疗。全身系统性治疗将通过保留该区域的功能结构而带来显著的临床效益。
最近，一些作者提出通过探索脑膜瘤分子概况，需要更多的可靠的预测标志物。复发性突变已被确定，但这已经通过一项表观遗传学研究带来向多层分类整合（multilayered classification integrating）临床，组织学和生物学数据资料迈进的主要一步:Sahm等发现脑膜瘤患者可分为6个DNA甲基化组，这些组的肿瘤行为分层比WHO分类更加准确。
2.3.临床预后因素
尽管瘤在大多数情况下脑膜是良性肿瘤，与匹配的人群相比，患者的生存时间较短。在1998年，所谓的良性脑膜瘤的5年生存率为70%，而恶性脑膜瘤的5年生存率为55%，均短于与年龄匹配后的人群。现在,II级和III级脑膜瘤患者的5年和10年生存率分别为65和50%。在10年后，I级约有10%，II级约有30-40%，和III级约有50-90%出现复发或进展。预后因素包括年龄、男性、、低Karnofsky表现状况，高级别，有丝分裂计数高，次全手术切除和累及视神经。躯体转移是超常的(0.1%)，但已对II级和III级的孤立复发性脑膜瘤病例进行了描述，在矢状窦旁的位置会脉通过上矢状窦静播散。遗传和表观遗传亚型似乎可以更准确地预测预后，且日益对于复杂病例变成普遍惯例。
简而言之，最成问题的脑膜瘤可分为两类。首先，那些发生在颅底的:虽然通常级别较低，但它们包绕血管神经结构，构成外科手术的挑战，并导致功能性以及至关重要的危险(参见图1)。其次，II-III级脑膜瘤，典型的位于头颅凸面，经常复发，尤其是侵袭静脉后会阻碍完全性的手术切除(参见图2)。
图2. 复发III级脑膜瘤的MRI表现，T1加权钆剂增强序列。(a)最初的陈述。左侧枕叶脑膜瘤接受手术切除。(b)术后MRI显示肿瘤全部切除。(c)尽管反复手术和放疗，脑膜瘤仍复发，局部复发伴骨及皮肤的侵袭。(d)几个月后，MRI显示两侧半球多发结节性复发，弥漫性脑膜增厚。在这些情况下，需要基于体积测量的总体成像随访。本病例强调了对难治性患者进行全身性治疗的必要性。
3.一线治疗
3.1.观察及对症治疗
所有脑膜瘤的经典一线治疗是手术。然而，当临床情况允许时，应该始终考虑等待-观望策略，进行常规的临床和MRI随访:观察预测因素而不是对新诊断的、直径<2.5厘米较小的、没有神经症状的、脑部CT扫描存在钙化及脑MRI呈低信号的脑膜瘤进行手术。在肿瘤≥4cm，和小于2.5 cm肿瘤初始生长速率≥20%/年，以及肿瘤≥2.5 cm，且1 cm3 /年时，观察通常不是长期的。
仔细询问病人必须寻找使用外源性激素(醋酸环丙孕酮cyproterone acetate)，有时用于治疗多毛症（hirsutism）、痤疮（acne）、头皮廯（seborrhea）、脱发（alopecia）或变性的患者（in transsexual patients）的处方药。在这种情况下，撤除激素治疗有时足以稳定甚至缩小肿瘤大小；部分作者报道经过一年的激素紊乱，体积缩小80%。同样的原因，脑膜瘤也可以自发地在妊娠后缩小。
对症治疗包括如在手术前，口服或静脉注射类固醇，这可能有助于改善占位效应，减少周边水肿，暂时缓解症状。只对癫痫患者使用抗癫痫药物，而不推荐预防性治疗。手术切除有助于70%的癫痫患者获得无癫痫发作，但在12%的术前无癫痫患者中，手术也能诱发癫痫。
3.2.手术
在过去的几十年里，随着近年来颅底脑膜瘤微创内镜经鼻蝶入路的不断发展，外科技术也在不断进步。然而，在广泛普及之后，由于出现严重的局部和神经并发症，可能出现脑脊液漏，势头已经有所下降。
全切除手术并不总是可能的，取决于肿瘤的位置和侵袭周围结构及脑实质的程度。根据外科医生的意见，以术后Simpson分级为基础，无论组织分级，评估从1级(完全性)到5级(简单活检)的切除程度以预测在手术后10年的症状性复率，为10%到100%。自该分级于1957年首次发表以来，尤其是在缺乏系统性术后MRI的情况下，一些作者对这个结果提出了质疑。已经证实，以II级脑膜瘤为例，Simpson1级切除的患者，有一个较长的总体和无进展生存期。对于选择性的III级脑膜瘤，单纯大体全切除手术后，5年无进展生存率为28%，而单纯次全切除术后的5年无进展生存率为0%。尽管结果倾向于大体全切除手术，这个目标不应该影响患者即刻神经状态，而且合并策略可用于最大化无进展生存率，同时降低神经系统风险。
3.3.作为一线治疗的放射治疗
虽然因为可以缓解肿瘤肿块占位效应，并建立组织学诊断，手术仍然是主要的，对于尤其是包绕血管神经结构，如视神经鞘或海绵窦，的颅底病变，放射治疗已经成为一些脑膜瘤的一线选项。如果影像学上是典型的，且不能进行手术，可以单纯进行放射治疗。分割的和大分割立体定向放射治疗和放射外科，单次或多次剂量，所有这些都被证明对患者有益，，5年的肿瘤控制率高，为85%-100%。这些结果,除了辐射引起的毒性外，还要进行这些治疗,尤其适用于< 3cm的顽固性肿瘤。立体定向放射治疗小肿瘤的副作用是轻微的，但是放射坏死的病例已有报道，颅底照射后也必须监测垂体功能。
3.4.辅助治疗-放射治疗适应证
I级脑膜瘤通常单独通过手术或放射外科治疗，辅助放疗仅对继续生长的残留肿瘤有必要。相反，II级和III级脑膜瘤属于有较高复发率的进袭性肿瘤，5年复发率分别达到30-40%和50-80%；而1级脑膜瘤的5年复发率相比之下只要10%。即使在大体全切除后，肿瘤区域的辅助放射治疗仍可能是有益的。复发可能是局部的，也可能影响所有脑膜。提出了几种放射治疗方法，必须根据肿瘤级别、大小和位置来选择。在有限肿瘤的情况下，放射外科治疗或单次或多次剂量的立体定向放射治疗是合适的(图3)。对于复发性、多发性或广泛性病变，行外照射放射治疗是标准的技术，治疗II-III级脑膜瘤剂量可达70Gy，无论是三维（3D)）适形放疗还是包括或不包括螺旋断层治疗（tomotherapy）的调强放射治疗。质子放射治疗也是有益的，可以联合使用光子放射治疗。
图3 颅内脑膜瘤患者的治疗流程。
对于III级肿瘤，辅助放疗已被证实能改善长期控制和总体生存率，甚至在大体切除术后:单独全切除的5年无进展生存率提高到28%，相比之下，全切除辅助放射治疗的5年无进展生存率为57%。相反，在II级脑膜瘤中所起的作用，有相互矛盾的证据。有证据表明次全切除肿瘤后接受放射治疗会提高总体和无进展生存率，但大体全切除后则未必。此外，回顾性研究并不总能发现有益的效果，还没有发表过前瞻性的试验。确实，报道的放射治疗和放射外科的副作用通常是轻微的，但也有证据表明辐射增加了肿瘤恶变的风险。
在过去的几年中，开展了三个类似的前瞻性试验:在2008-2013年，欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)领导的一项随机II期研究，评估术后辅助放疗，对比观察新诊断的II级或III级脑膜瘤患者(瑞士，NCT00626730)。由于主要的协议偏差，以及缺乏纳入者，该试验被中断。第二项是美国的RTOG 0539 (NCT00895622)试验关于对包括244例患者的低风险脑膜瘤的观察及中高度风险的脑膜瘤的放射治疗，目前仍在进行中。3年后初步结果显示，全切除手术后的2级和复发的1级脑膜瘤患者，接受术后放射治疗，无进展生存率为96%。最后，在2015年一项II期随机对照试验于英国开展(ROAM/EORTC-1308)，比较不典型脑膜瘤手术切除后的放射治疗(30次分割，60Gy)及观察。
在临床实践中，不同中心的治疗决策各异。在英国、德国和法国，分别有59%、74%和80%的神经外科医生在II级脑膜瘤次全切除后，应用放射治疗病人，而有45-60%的神经外科医生建议II级脑膜瘤大体全切除术后应立即进行辅助放射治疗。2000年前后这些数字已经发生了引人瞩目的改变，反应在II级进袭性脑膜瘤方面出现的改变。
