【综述】欧洲神经肿瘤协会(EANO)和欧洲罕见癌症协作组(EURACAN)青春期后和成年髓母细胞瘤患...
《 Lancet Oncology》 杂志2019年12月刊载[20(12):e715-e728.]意大利、瑞士、法国、德国、荷兰、英国、奥地利、丹麦的Franceschi E , Hofer S , Brandes AA ,等二十五位专家联合撰写的《欧洲神经肿瘤协会 (EANO)联合 欧洲罕见癌症协 作组 (EURACAN)青春期后和成年髓母细胞瘤患者诊断、治疗、和随访临床指南。 EANO-EURACAN clinical practice guideline for diagnosis, treatment, and follow-up of post-pubertal and adult patients with medulloblastoma.》( doi: 10.1016/S1470-2045(19)30669-2.) 。
欧洲神经肿瘤协会（ EANO）联合 欧洲罕见癌症协 作组 （ EURACAN）的指南为青春期后和成年髓母细胞瘤患者的诊断、治疗和随访提供了建议。该指南基于2016年WHO对中枢神经系统（CNS）肿瘤的分类以及1980年以来发表的科学进展。该指南旨在为诊断和管理决策提供指导，并限制不必要的治疗和费用。鉴于成人髓母细胞瘤的数据稀缺，我们建议尽可能以成人数据为基础，但如果有理由，还包括从儿科数据中得出的建议。我们的建议是向患者和医护人员以及欧洲的卫生保健从业人员提供的，以在欧洲从事青春期后和成年髓母细胞瘤患者治疗的专业人员为资源。该指南的实施需要多学科的医护结构以及明确的诊断和治疗过程。引言 髓母细胞瘤是小脑 的 胚胎性肿瘤，是第二常见的儿童中枢神经系统恶性肿瘤。 髓母 细胞瘤在青春期后 的病人 和成年人中很少见，占 这个年龄组的 中枢神经系统肿瘤 的 不到 1%的组(女性骨龄至少15岁， 男性骨龄至少为 17岁，或成年人)，其 发病率为 0. 6-1例/百万人/年 。 为了便于阅读，本综述将把这部分人群称为成年人。 髓母 细胞瘤的生物学特性在不同的年龄组之间存在差异，导致不同的预后模式，从而影响治疗决 策 。 髓母 细胞瘤有治愈的潜力 ，目前 使用多模 态的方法， 手术切除后 再行 放化疗，治疗 所带来的 成人的 5年总体 生存率可达 70%。要 达到这些 结 果，跨学科管理至关重要。髓母细胞瘤预后良好，但 后期的 结果也 有待 解决。 关于成人 髓母细胞瘤 患者 的治疗 所获得 的数据 很少，因此，尚无可行的基于循证证据的指南。所以 ，我们 遵循 修订的世界卫生组织 （ WHO）中枢神经系统肿瘤分类第 4 版提供一个多学科 的 临床实践 共识指南。 所有的作者都被要求对他们的陈述 按 发表的指南 得循证 证据水平和建议等级进行分类。 在本文中，将 诊断措施和治疗干预的 循证 证据分为四 级 (I - IV级 ，以第 I班为最高循证 水平 )，将 建议分为三个 层次 (A、B、C 级 ，其中 A级 为 建议的 最高 级 )。 本综述为成人髓母细胞瘤的诊断和治疗提供可能 达到 最佳 的 方法，包 扩 预防、诊断、筛 查 、治疗和随访， 包含 治疗和 维持治疗 的不良反应。它不涉及姑息 性 治疗。这是第一个 欧洲神经肿瘤协会 (EANO)联合 欧洲罕见癌症协 作组 (EURACAN) 的 成人髓母细胞瘤患者指南。 发育与分子遗传学 髓母 细胞瘤表现 为 生物学 上 和临床 上的 小脑胚胎性肿瘤的 异质性群 组。识别出四个分子亚 组 (无 翅基因 型 [WNT]，音 猬 基因 型 [SHH]，第 3 组，和第 4 组 )，每组与不同的分子有关，有不同的 临床特征和预后。 亚 组在疾病风险的基础上，形成适应治疗的基本基础 ， 决定是否使用靶向治疗，并为正在进行的 研究 确定途径 。 无 翅基因 型 -髓母细胞瘤(WNT-MB)亚群被 认为起源于较低 级别 的菱形唇祖细 胞 （ rhombic lip progenitors），约占所有髓母细胞瘤的 约 10%。这些肿瘤发生于儿童(>4岁)和青春期后或成年患者。 与 年龄小于 16岁的无翅基因 型 -髓母细胞瘤(WNT-MB)患者相比， 成人无 翅基因 型 -髓母细胞瘤(WNT-MB)可能不会有同样的 好的结果 。 小脑颗粒神经元祖细胞 (GNP)可 能是 音 猬 基因 型 髓母细胞瘤 （ SHH -MB） 的细胞来源，经常发生在小脑半球。 在 (3岁以下)婴儿和(>16岁;约 占 成年患者的 60%)成人中，被激活的 音 猬 基因 TP53WT 髓母细胞瘤 代表最常见的 亚型 。成人音 猬 基因 型 髓母细胞瘤 （ SHH -MB）有 比儿童 音 猬 基因 型 髓母细胞瘤 （ SHH -MB）较高的 突变负 荷 ，占成人音 猬 基因 型 髓母细胞瘤 （ SHH -MB） 的 80%以上， 患者 携带有 PTCH1或SMO的改变， 这些患者 是分子靶向治疗的最佳人选 。迄今为止。髓母 细胞瘤 的 免疫治疗尚未 得到评估 ，但已知总体突变负 荷 ， 和 免疫细胞浸润程度 一样 低。 大多数非 无 翅基因 型 （ non-WNT）和非音 猬 基因 型 髓母细胞瘤 （ non-SHH -MB） 都在 第 4组 中 ，这些肿瘤被认为起源于位于小脑中线 的 神经祖细胞。 第 3组的肿瘤在成人中很罕见 。 关键的 基因 事件和预后因素，如高水平 MYC基因 扩增 (预后差)和协定的 全染色体遗传 变异 模式 (对 预后有利 )已被确定属 儿童疾病。在成人髓母细胞瘤中也发现了影响预后的因素 (如CDK6[细胞周期素依赖性蛋白激酶] 扩增 )；但它 们的相关性和任何 与 定义髓母细胞瘤实体或分子亚群相关的仍然 有待 得到确认。 在 过去几年 里 ， 非 音 猬 基因 型 和无 翅基因 型的 新的 分子亚型分别 得到 确定， 从而 可以提供一个必要的平台 以进行 进一步 的调查。 专家组 :诊断和治疗选择的高基本循证证据IA级 ·髓母细胞瘤必须根据2016 年的 WHO分类 进行分类 ·分期和反应评估必须包括脑脊液细胞学检测软脑膜 播散 ·成人髓母细胞瘤应该进行颅 脑 脊髓轴的放射治疗 IIA级 ·颅 脑 脊髓 MRI应作为标准诊断成像 ·应该 进行大体 完全切除 术； 然而， 若手术 不安全， 或 不可行， 或 两 方面皆有，应该行 最大 程度的 安全切除 术 ，保 护重要功能 区 域 ，并 留下 残留的肿瘤 ·髓母细胞瘤成 年患者 应 采用全身性 系统治疗， 而 不 考虑治疗 的风险类别 IIB 级 ·应该进行 T-阶段 评估 ，因为可能对 成 年患者有 预后价值 IIIA级 ·所有的患者都应该接受心理和社会方面的 支持性 治疗 III B 级 ·可以进行 M-阶段 评估，尽管 尚 不清楚 其对 成年 患者 的预后价值 诊断 早期诊断和筛查 髓母 细胞瘤是一种罕见的成人散发性疾病 ， 可以快速 发展 ，这使得早期 发现 和筛 查 具有挑战性。 髓母 细胞瘤患者通常是在他们表现出临床症状 后得到诊断 。应使用脑 部 MRI检测髓母细胞瘤( II A级 ;专家组意见 )。 在 专门的神经肿瘤中心 作检查， 可能有利 于 更快速和协调开始诊断和治疗。 髓母细胞瘤是一种罕见的遗传性肿瘤癌症易 致病性 综合 征 。 Waszak和同事们根据 罕见 的可变负荷（ variant burden ）分析 ， 定义和 描述了 6个临床相关 的 儿童髓母细胞瘤易感基因 的 特征 (APC，BRCA2、PALB2、PTCH1、SUFU、TP53)。一半的具有破坏性遗传 突变 （ germline mutations ）的患者 未被识别出有关的 家族癌症史 。 作者推荐 将 遗传咨询和遗传检测 （ genetic counselling and genetic testing ）作为 对具有 APC mut WNT-MB （髓母细胞瘤） 和 SHH-MB（髓母细胞瘤）遗传 突变的 患者 标准的 医疗措施 。据报道， TP53、PTCH1、SUFU种 系突变患者 易患 SHH-MB （髓母细胞瘤） 。到目前为止，关于 对 Li-Fraumeni 综合 征 ( 有 TP53 种 系突变 )的患者的 亲属 进行 髓母细胞瘤 的 筛 查达成了 一些共识。长期遵守早期肿瘤检测方案监 测 ，包括每年一次 检查 脑 部 MRI， 对有病理性 TP53种 系 变异 的 个 体 已被证明是可行的， 且 早期肿瘤检测与长期生存改善相关。 Gorlin 综合征 (痣样基底细胞癌综合征 nevoid basal cell carcinoma syndrome ) ，与包括 PTCH1和SUFU的SHH路径的种系突变有关，是导致常染色体显性遗传、肿瘤易发的 条件 。 约 5%的家庭成员患有SHH-MB （髓母细胞瘤） ，通常在 3岁以前 。 因此， 推荐 对有 SUFU突变携带者 ， 在出生后的头几年里进行脑部磁共振检查 。 Turcot综合征 患者 ，发生 有 APC基因 的 种系突变，易 患 WNT-MB （髓母细胞瘤） 。种系 DNA的全外显子组测序有可能揭示在癌症综合征中髓母 细胞瘤的其他 推 定 的 原因 。 然而， 对罕见的种系携带者进行 早期 髓母 细胞瘤监测 的 建议，仍然是一个 有 巨大挑战 性 的领域。 虽然 使用 血清标 志物 或液体活检 进行 早期 髓母 细胞瘤 的 检测在技术上是可行的，仍在 对 这些 措施进行 临床前 的 评估中 。 除了通过脑脊液 (CSF)播散， 髓母细胞瘤可通过血液中的循环肿瘤细胞转移 ，为 早期诊断提供了可能的工具 。 病史及临床检查 因为典型的肿瘤位置在后颅窝，患者常表现 出 颅内压升高、脑积水或小脑症状。因为它们有很高的位于 小 脑半球的 SHH突变肿瘤的 发病率 ， 临床特征包括躯干性共济失调和步态 障碍 (68%)，头痛(>90%)，恶心和呕吐(特别是 清晨的 空腹呕吐 [fasting emesis in the morning ], 59%) ; 颈部 强直 (neck stiffness )，一般情况下降 (a decreasing general condition ) ，且嗜睡 (lethargy ) ，症状随诊断 时的 年龄而异。成人更容易出现四肢共济失调 （ ataxia of the extremities）。也可能发生神经认知 障碍 ，主要 包括 注意力、视觉感知和语言流畅性受损 （ impaired attention, visual perception, and verbal fluency ） 。髓母细胞瘤易于在蛛网膜下腔播 散 ， 但很 少 会转移到神经系统以外 的位置，如淋巴结、骨髓、骨骼、肺和肝脏， 从而 会导致症状。因此 ,每次会诊时，进行 彻底 的 临床和神经 系统 检查是必要的。然而，除了转移到骨骼， 会 经常导致局部疼痛 ， 在大多数情况下，这种 播散是 无症状 的 ，通常只在监 测检查 中发现。 诊断成像 脑 部 MRI是评估和 随访髓母 细胞瘤的首选方法。脑 部 CT上的高 密 度可以帮助鉴别髓母细胞瘤 与 毛细胞性星形细胞瘤 (图1)。在 儿科神经肿瘤委员会的反应评估 (RANO)中已经阐述了推荐使用 磁共振成像。诊断 时的 及随访 时的 脑 部 MRI应包括轴 位 或三维 (3D) T 1加权， T 2加权，流体衰减反 转 恢复 （ fluid-attenuated inversion recovery ）， 弥 散加权 成 像 (DWI)和对比增强 后 T 1-加权序列(IIIA级) 。 无间 距（ gap）连续扫描层厚不应超过 4毫米，要求应用 现代相控阵线圈 （ modern phased-array coils ） ，以保持采集时间在合理的范围之内。 RANO（神经肿瘤反应评估） 工作组建议 未见 对比增强的肿瘤 部分 应该是 反应的另外一个 关键特 征 。 由于弥 散受限， 表观弥散稀疏值低，髓母 细胞瘤 的 DWI （弥散加权成像） 常呈高信号 。大多数 (85-100%) 髓母 细胞瘤不均匀增强，水肿不明显。 除了不均匀性， 另有 出现 囊肿或坏死 (占肿瘤的 50-90%) 、 钙化 (10-40%)和出血(5-15%)。 SHH-MB （髓母细胞瘤）在 小脑半球内 ， 通常有一个横向的 位置 ，水肿较其他类型 的 髓母细胞瘤多， 有更强的弥 散受限 。 WNT-MB （髓母细胞瘤） 常局限于 Luschka 孔 （ the foramen of Luschka ，四脑室外侧孔） 周围， 且 经常 出 血。第 4 组瘤 的 特点是很少或没有对比 剂摄取。 由于第四组 髓母细胞 瘤倾向 于 沿神经轴播 散 ，包括大部分尾部、髓母细胞瘤可发生脱落转移和附着性脑膜 播散（ meningeosis ） ，因此 ， 需要精确的脊柱 MRI分期（ spinal MRI staging ）。术后扫描可以显示手术 人工伪影（ surgical artefacts ）或出血。因此 ,所有患者术前或术后2-3周应 进行脊柱 MRI检查， 及 在 随访中 有 局部复发、全身 性 转移 和 出现可以归因于脊 髓 症状的 患者 ，但不是常规 进行 的 (II B 级 )。脊髓成像应包括矢状 位 、轴 位 或三维序列对比 增强 T1加权 成 像 ； 轴 位 图像应该 采用轴位成像将 髓周静脉 与 病理 性 对 比剂 摄取 相鉴别 ( III B 级 )。 为 保证高分辨率成像，成人 的椎管 应至少 分 两部分 检查 。颅内 无 进展 能 高 度 预 测 在脊髓 MRI 上蛛网膜下腔播散 。 因此 。在对 成 年髓母细胞瘤 患者 的 随访 中，不认为 完整的颅脑和脊柱 MRI放射影像学 分期 检查是标准。 蛛网膜下腔肿瘤结节往往 在对比 增强 后的 T1加权图像 上无强化 。 DWI（弥散加权成像） 是一个非常敏感的 工具，可以检 测这些非强化的结节 ，并 帮助 鉴别 肿瘤复发和治疗诱 发的改变 。另外，在高分辨率 T2加权图像 上可以清楚地检测到蛛网膜下腔无强化 的 转移 瘤 ， 而 三维脊髓造影技术 可以 最佳描述脊柱转移 瘤 。在局部放射 影像 学报告和中 枢 神经放射学 回顾 之间 的 相关的差异支持这方面的专门 技术 的重要性 。 因此在治疗前应进行中 枢性回顾 或 会诊 咨询 （ A central review or reference consultation ）。
图 1:髓母细胞瘤的CT和MRI表现。(A) CT上呈高密度，与低级别星形胶质瘤的低密度相反。(B)T2加权磁共振图像上的等信号到略高信号表现。(C)典型地，只有部分肿瘤不均匀强化。(D)弥散加权成像和表观扩散系数图具有高细胞密度。(E)大多数髓母细胞瘤起源于第四脑室的顶部。导水管的扩张是脑室内生长的典型标志。(F)髓母细胞瘤通常沿脑脊液(CSF)通路传播。脑脊液播散作为初起表现和肿瘤复发时很常见。(G)整个神经轴的对比增强成像。可能为亚型方向提供诊断提示的模式:(H)WNT中的出血 ；(I)SHH的小脑半球位置；(J)第3组有显著增强和软脑膜播散；(K)第4组轻度强化或无强化。 围手术期 检 查 除了 MRI成像，分期和反应评估应包括在术前或术后14天进行脑脊液细胞学检测，以发现 软脑膜播 散 (II A 级 )。尚不清楚术后腰椎脑脊液 抽取比 脑室造瘘术中吸出脑脊液 以 诊断软脑膜病 变 更 为 敏感。 考虑到 高治愈率，应 劝告 患者建议保存生育能力 (III A级)。应定期检查记录术前和术后神经 系统、 神经认知，内分泌 、 听觉 、眼睛运动、 外周神经、 和 肾功能 (IIIA 级 )，对 所有 患者都 应提供心理和社会支持 。 辅助 性检查 对 有相应临床症状的患者 以及有 肿瘤复发 的患者 应进行胸部和腹腔 CT检查，或以 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 （ PET）检查替代( III B级)。正电子发射断层扫描不能作为诊断或随访时的常规检查。不应该 使用 脑电图诊断 和 随访无癫痫发作的患者 (III A级) 。所有患者的髓母 细胞瘤组织，脑脊液和血液 样本 应 冷藏 保存，以备将来 的分子 标 志物 研究。 术前管理 由于髓母细胞瘤常表现为有颅内压增高的体征和症状 的 急症，术前快速 进行 CT 、 磁共振成像，或两 项检查均 需要， 以 检测和 描述 病变 的 表征。手术治疗的 流程 取决于阻塞性脑积水的严重 性 。如果可能的话 ,应用明确的肿瘤切除手术以 缓解阻塞性脑积水 (III A级)。肿瘤切除后，大多数 患者无需 进一步 行 脑脊液分流 术。 如果不能立即明确的手术，通过 Kocher 点（ Kocher 's point ，侧脑室穿刺点） ， 或 通过 Frazier 钻 孔 （ Frazier burr hole ）应该暂时放置紧急 的脑 室外引流 (II A 级 )。其他的替代 选择是 行 内镜 下 第三脑室造 瘘 术。 血管源性肿瘤水肿应术前给予皮质类固醇 以 减少 (III A级)，一般每天8毫克地塞米松， 清晨单剂量 服用。没有 癫痫 发作的病人不需要 基础性 抗癫痫 药 预防。髓母细胞瘤的病人很少 有的 癫痫发作 ， 应服 从 第一次癫痫发作时服用抗惊厥药物 (III A级）。 术前处理 应经 脑瘤委员会的多学科讨论。 活组织检查和切除 大多数患者表现为由肿瘤引起的肿块 占位 效应 引起的 脑积水或症状。 对 所有患者应该 进行 残余体积小于 1·5立方 厘米的 大体全 切除 术 (GTR) 以 缓解出现 的 症状，便于快速诊断 (II A级) 。 应在术中神经监测进行肿瘤切除 ，且 应在 病人数量多（ high-volume）的中心进行。如果在解剖学上全切除 术是 可行 的， 如果初次手术未 达到大体全切除（ GTR ） ，应考虑 进行 二次 探查 手术 （ second-look operation ）。如果脑干受累，留下残余 肿瘤 通常是安全的。术后 MRI检查应在 48小时内进行( III A级) 在第 4组肿瘤患者中，大体全切除术（ GTR ） 的未 进展 生 存 获益（ progression free-survival benefit ）已经得到证明。在 大体全切除术（ GTR ） 要么不安全要么不可行的情况下， 应进行 最大 程度的 安全切除 术，以 保 护重要功能 区域，留下残余的肿瘤 (II A级)。 髓母 细胞瘤成 年 患者中少 见 术后小脑性缄默症 (cerebellar mutism ) 。然而 ,自述有 语言障碍 （ self-reported speech difficulties might ）可能比以前 认为的 更 为多见 。因此，对于中线肿瘤，我们推荐 膜髓帆 入路 （ the telovelar approach ），尽量减少 牵拉（ retraction）。 组织学分类和分子诊断 根据修订的 WHO 中枢神经系统肿瘤分类 (2016)中 综合诊断的概念，髓母细胞瘤实体必须由组织学和分子或遗传特征 两方面来定义 ( IA 级 )。对 肿瘤的确切 标 注 以区分 髓母细胞瘤实体 能使得对患者作出 精确的 风险适应 分 层 。所有 髓母 细胞瘤实体对应于世 WHO IV级 。为进行 组织病理学诊断，肿瘤被分配到四 类 实体之一 :根据 形态学标准的 原理，分为 典型的、 促结缔组织增生 的或结节状的 (DNMB)，广泛结节状，或大细胞/间变性(图2)。从 遗传 学角度 定义的组成部分包括四个实体 :WNT 激活 的 ， SHH 激活 的 和 TP53WT , SHH 激活的 和 TP53mut ，或非 WNT 和非 SHH。 在非 WNT 或非 SHH 指定下，第 3 组 和 第 4组作 为 临时性变异型被包括在内 (图2) 。 可用 的 经过验证的、 强有力 的方法 ，进行 这种分类和 作出 鉴别诊断。联合免疫组织化学标 志物 包括 β-catenin（连环蛋白）、 Yap1, filamin （ 细丝蛋白 ） 、 p75-NGFR（神经生长因子受体） Gab1, Otx2, 和 p53 ，进行 有针对性的测序和拷贝数评估 (如荧光原位杂交)，能做到 精确分配一个特定的髓母细胞瘤实体和安全不 地排除 组织学 的类似， 如小细胞癌 、 黑 色素 细胞肿瘤，或神经胶质肿瘤。互补方法的分类在 mRNA(NanoString, RNA-Seq)或DNA水平(拷贝数变异、 甲基化 排 列的表观遗传学分类，或最小甲基化分级法 )，作为 在临床诊断中得到 过 验证的辅助工具，是有用的 ， 可能有助于 区分 鉴别诊断， 暂 时 性 变 异型 (如， 第 3组或 第 4 组 )，和 新的亚 型。这样的分子亚分类已经成为儿科 髓母细胞瘤 诊断的常规程序，也应被视为成人髓母细胞瘤的标准程序 的 一部分 。 在成人中， SHH 激活的 TP53WT 髓母 细胞瘤 代表着 最常见的类型。 大多数患者中， SHH激活 是 由 PTCH1或SMO 的准诊断 性 突变 （ the quasi-diagnostic mutations ）引起 。 大多数成年人都有 SMO。大多数成人SHH-MB（髓母细胞瘤） 携带体细胞 TERT（（端粒酶逆转录酶）） 启动子突变。在 少数 SJJ激活 的 和 WNT 激活的肿瘤 中 ，存在 IDH1突变。TERT（端粒酶逆转录酶）和 IDH1 （异柠檬酸脱氢酶） 突变是神经胶质瘤亚群的遗传标志 性 事件， 它 们 若单独 存在， 不 考虑分子，组织学和免疫组织化学 背景 ， 就 不 能 区分恶性小脑胶质瘤和 髓母 细胞瘤。组织学检查 方面， 大多数 SHH-MB（髓母细胞瘤） 在苏木精 和 伊红染色以及网状 霉素 染色中显示 DNMB型 。即使这 类 模式只出现在受限制的区域，它 使 肿瘤 有资格被 诊断 为 DNMB。SHH-MB （髓母细胞瘤）的 一 个较 小 部分 显示典型的组织学。 TP53mut 在成人 SHH-MB中很少见， 可在复发性肿瘤中 重新 发生。根据 WHO 的分类， TP53应该在所有SHH-MB中有 排序。约 15%的成年髓母细胞瘤主要由WNT激活引起，达到 通过激活 CTNNB1基因中 的体细胞突变。因此，存在 CTNNB1突变应该是经测序来 证实 ，以确切诊断 大多数 的 WNT肿 瘤。 然而， APC中的其他失活突变是罕见，可能提示种系突变(家族性结肠 息肉病 )。几乎所有的WNT-MB都表现出典型的 组织学，只有一小部分的成年 WNT-MB（髓母细胞瘤）具有 6 号 染色体的 单 体 性 。 非 -WNT -MB 或非 SHH - MB 约占成人 髓母细胞瘤 的 25%。 个转录组和表观遗传学分类表明，成人非 WNT-MB 和 非 SHH- MB 主要代表 4组变异 。 大部分 非 WNT-MB 和非 SHH - MB 显示典型的形态学。 在 细胞遗传学 上，大多数患者会存在 17q等臂染色体 。 此外，某些 患者 还会出现 如 CDK6等的扩展，而在成人 MYC或MYCN的扩增很少见。
图 2:髓母细胞瘤的神经病理学分类(A) 最常见的成人实体存在的综合诊断。 绿色箭头的宽度表示在组织学和遗传学定义的实体之间最显著的关联。 (B) 遗传 学 定义，最常见的成人实体 存在 。 FISH =荧光原位杂交。 MIP= 分子 反转 探针 分析 。 NGS =下一代测序。NA = 未获得。 *第3组和第4组是 暂时的 变 异形 。 † 目前正处于临床诊断的验证阶段。 一般治疗建议 我们建议 在 专业 神经肿瘤 中心治疗患有这种罕见疾病的病人。有经验的 病人数多的 中心可以提供更迅速、更协 同 、以及最新的治疗路径。可能考虑将年龄小于 21岁的年轻人纳入儿科试验。一般来说，在临床试验中进行治疗应该优先于个体的 治疗。 预后因素 来自 对大型儿科试验的 分析 所导出的 临床生物预后因素 ， 在对成年人的回顾性 研究 中并 未 得到一致 性的 证实。 Chang 分期系统描述了肿瘤浸润的程度 (T1-T4)，将转移分期再细分为M0(没有转移的证据)，M1(显微镜下在脑脊液中 的肿瘤细胞 )，M2(小脑、 大脑蛛网膜下腔 、 或第三 脑室 ，或第四 脑 室 的明显的 结节播 散 )，M3(脊髓蛛网膜下腔 的明显的结节 播 散 )和M4(神经轴外转移)。 T 期在儿科研究中不具有预后 性 ，然而，来自成人的数据显示 T 期 在 预后 中的作用， 分期应该 因此在 成人 中进行 ( II B级) 。如 放射组学 等先进的方法 可促进髓母细胞瘤的分期 ； 然而，这些方法离临床应用还很远。儿童诊断 时处于 M期是 有 预后 意义 的，但它在成人中的作用 则 不太清楚 ； 一些系列 研究 报道转移性疾病患者 有 更糟糕的结果，而其他人 则 没有。 M-期 可能最终 被 用于分配患者 到 预后组 （ prognostic groups ）( III C级) 。 在一些儿科研究中 ， 术后肿瘤残 留是 独立 的 预后因素 ，但 在其他 的研究中则不是 ，在成人中 也不是 预后因素 。 值得注意的是，在相同的 亚型 组中，成人的结果不同于婴儿和儿童。大细胞 /间变的 组织学被认为 具有 成年人的高危特征 。相 比第 4组肿瘤， SHH-MB （髓母细胞瘤） 有更有利的无进展生存 ，且 总 体生存 率高。 WNT-MB（髓母细胞瘤） 似乎 也 没有分享 到和 16岁以下的患者同样有利的结果。 相比儿童的野生型，儿童的 SHH亚型 中的 MYCN 扩增和 TP53突变 会 产生较 差的 预后 。相比儿童， 成人中 的 TP53突变更有可能构成体细胞突变，因为他们很少与如Li-Fraumeni综合征 等 基因 综合征 的临床定义相关。因此 ,他们对成人的 预后意义可能 与 儿童不同。在儿童中，与 MYCN扩增相关的不良预后不会扩展到第 4组肿瘤 ； 然而，成人之间是否存在类似的关系仍有待确定 。 综上所述， 相比儿童， 大细胞 /间变性组织学、非WNT或非SHH (第4组) 成人 髓母细胞瘤的预后较差。残留肿瘤、转移性疾病和 有 TP53突变的SHH-MB （髓母细胞瘤） 可能比没有这些特征的结果更糟糕。 对获得 的信息应该谨慎使用 ， ，因为它主要来自 对非 同质性治疗的患者 的 回顾性 队列 。此外 ,成年人的数据要么是相互矛盾的，要么是根据非常小的数字，在未来的试验中，对 成年患者 有 必要 进行前瞻性的验证 。 外科手术治疗 中线髓母细胞瘤可通过两种方式接近，一种是经 小脑 蚓部中线入路，另一种是首选 经膜髓帆 入路。 对 脑室 内 肿瘤可能需要切除下蚓部。如果向上延伸切除，应尽量获得足够的进入第四脑室的通道，以避免广泛的小脑 牵拉 ( III B级)。 有 一半的成年人 髓母 细胞瘤发生在小脑半球 ， 需要 旁正中的入路 。 膜髓帆入路 有利于 切除延伸至侧方脑池的 肿瘤。病人 取 俯卧位或 侧俯 卧位 （公园长椅位， park-bench position ）。 取坐位的好处是手术视野清晰， 但也伴随着发 生 空气栓塞和 颅腔积气（ pneumatocephalus ）的 相关风险。建议术后 48小时内进行MRI检查以 量化切除范围 ， 定义残余肿瘤的量，并获得基线成像以便进一步的随访研究。第二 次探查 手术应考虑在术后扫描 上 是否 可见 有超过 1·5立方 厘米的残余肿瘤。 放射治疗 在儿科人群中， 使用 充 分 的 剂量方案的 放射治疗的质量与 治疗 结果 有很强的相关性 。因此，推荐高水平的质量保证 （ IIIA级 ）。从 儿科试验 中得到的 放疗数据 ， 在大多数情况下， 被 外推到成人。颅 脑 脊髓照射是强制性的 (I A级)，由于大 的靶区体积 ，因此在技术上比较复杂 。 在标准设置中 （ In the standard setting ） ，放疗是术后交付 的 。 对 脊 柱（ backbone）采用颅 脑 脊髓 照射， 总剂量为 36Gy ，每日剂量为 1·8Gy ，或剂量为 35. 2 Gy ， 每 日剂量为 1. 6 GGy ，每星期五次。此外， 对 后颅窝局部剂量增加，一般 使 用总剂量达 54-55. 8 Gy来 完成 。 有一个正在进行的关于肿瘤 瘤 床或后颅窝的适当的剂量 的 讨论。 在 后 颅 窝，高于 50Gy 的剂量比低剂量治疗 的 效果更好 (III A级)。在一项 儿科试验 (COG ACNS0331)，只针 对肿瘤 瘤 床 以减少推量 体积 与 标准 剂量有 同等的 作用。 但是，目前 对 这种修改还没有在成年人中进行 研究 。 将颅脑脊髓的 照 射 剂量减少至 23. 4 G y ，并结合 化疗 ， 已在儿科试验中使用， 且 可 能被 用于成 (人III B级) 。在即将进行的试验中，在对中间风险的成人髓母细胞瘤化疗之外的放疗剂量减少，将进行前瞻性探索 (例如，NCT01857453)。 在 对自给自足表现状态（ self-containing performance status ），且有可见 转移性疾病 、以及 预后不良 的 患者使用 基于 每日 的 超分割 （ hyperfractionated ）放疗的中心， 超分割 放疗 (1. 0 Gy 每日 2次，达到 40 Gy颅 颅脊髓照射剂量 ； 60 Gy后颅窝- 推量； 68 Gy肿瘤 瘤 床 推量； 50-60 Gy 的转移 性 沉积 的推量 )可能是标准分 割联合 化疗 的 替代， 得到 4年总 体 生存率达 91%(II级B)。 如采用光子放射治疗，由于剂量 的适形 性和均匀性 （ dose conformity and uniformity ）较好 ， 则应采用螺旋断层放射治疗 （ helical tomotherapy ）或容 积调 强度弧 形 治疗 （ volumetric intensity modulated arc therapy ）( III B 级 )。此外，如果使用螺旋调强放疗(也称为断层放疗tomtherapy)，可以避免 旨在 消除 作为 潜在的设置误差重要来源 的分野（ field patching ）。如果可行，质子治疗可考虑作为螺旋调强放疗或 容 积调强弧 形 治疗的替代方案，以减少长期 的 副作用 (III B级) 。使 用质子治疗的儿童和 使用光子治疗的 儿童 有 相似的生存结果。依照儿科研究方案 ， 我们推荐术后 28-42天开始放疗。 全身 系统性治疗 髓母 细胞瘤是一种化学敏感性肿瘤。除了切除 术 和放疗，成人髓母细胞瘤患者不论其风险类别 ， 应 接受 全身 系统性 治疗 (IIA级)。治疗建议以儿科试验，和 对 在 儿科试验 、成人 单臂前瞻性试验 中的 成 人队列的 回顾性分析为基础。 开发 出的 Packer化疗方案 (8个药物 剂 量： 长春新碱 1. 5毫克 [ 放疗 期间 最多 2毫克] / m²， 再接着用（ 最多 8个周期的）， 6 个 周期 的第 1天 的洛莫司汀 75毫克/ m²,第 1 天 的 顺铂 70毫克/ m²，以及 第 1天，第8天，第15天的长春新碱1. 5毫克(最 多 2毫克)/ m²) ，且减少或 不减少放疗剂量。这 个方案以 一系列的儿科试验治疗 为 基础，也被用于成人。在回顾 性 评估的试验队列 (HIT-2000)中 ， 49例 成年非转移性疾病患者联合接受治疗放化疗 ， 74%有4年 的 无事件生存期，总 体生存 率 94%。青少年和成人对 Packer化疗方案 的耐受性 似乎比儿童更糟。 总之 ， 对所有方案来说，可以预料，成年患者与 年龄相关 的对 强 化 化疗 的 耐受性 比儿童较弱 。因为我们 尚 没有 关于 顺铂，洛莫司汀，长春新碱 会 被急性和 迟发的毒副作用 较少的药物所代替 的 任何研究 的 结果 ， 只 能建议 严格的降 低剂量的 规则 (strict de-escalation rules) 。某些研究考虑用卡铂替代顺铂 , 以预防非血肿性副作用 , 但尚未作为主要治疗手段在成人 中 进行研究。替代疗法，如 Taylor 方案 (对 3-16岁的儿童 在 放疗前 ，使用包涵 长春新碱 、 依托泊苷 、 卡铂 的化疗，并 与环磷酰胺用交替 使用 )，没有对成人进行前瞻性评估 。 在成年人中，只存在单臂前瞻性 的 主要基于 与 顺铂组合的不同的化疗方案 的 试验，。在由 Brandes和他的同事进行的前瞻性 的 2期 试验中， 26例有 (T3b-T4, M1-M3病变，或术后 肿瘤 残留 ） 高 风险的 患者接受了两个周期的 先 期化疗， 主要包含 顺铂， 再行 放疗和辅助化疗。在中位随访 7. 6年后，5年无进展生存率为69%(95% CI 54-89 % )， 5年总 体 生存率为 73%(58 - 92% )。10例低 风险 患者 仅 接受了放疗 ， 他们的 5年无进展生存率为 80% (95% CI 59-100 % )， 5年总 体 生存率为 80% (58 - 100% )。中位随访10年 对该项试验的 进一步的回顾性分析表明 ， 放疗后接受 接受基于 顺铂类 化 疗的低风险患者 5年和 10年的总体 生存 率 均为 100%， 而 单独 接受 放射治疗 的患者 5年 和 10年的总体 生存 率 分别为 100%， 和 78·6%(p = 0·079) 。 年龄大于 21岁的未行 风险 分层 的前瞻性 2期试验(NOA-07)患者使用Packer 方案，并评估毒 副作用 和 与 治疗相关 的 术后放化疗终止。该方案对于大多数患者来说 进行 6个周期的治疗是可行的 ， 但白细胞减少 症 ，多 发性 神经病变， 和 耳毒性是主要的毒 副作用 。可行性取决于年龄 ，相 比 45岁以下的 患者 ， 45岁以上 的 患者 有 更严重的不良 副反应 事件。作者建议 对首次 出现 多发神经性病变 (polyneuropathy）症状时停用长春新碱 （ vincristine ）。 3年无副反应 事件生存率为 66. 6%，3年无进展生存率为66 。 6%，总体生存 率为 70 . 0%。 荟萃分析还表明，放疗与化疗 联合相比单独放疗，有更大的获益 。 Kocakaya和同事们仔细 研究了 227篇文章中 从 1969年到2013年治疗的 907 例 成年患者。 在治疗过程中的任意时间点上， (71%)接受化疗 的患者生存期（ 中位总生存期 108个月，95% CI 68. 6-148 . 4 个月 )， 较 (29% ）接受放疗的患者（ 57个月，95% CI 39 . 6-74 . 4 个月 ) 的生存期 长。 对在 2004年 到 2012年，751 例 接受治疗 的 18岁以上的患者 的 国家癌症数据库注册表 （ the National Cancer Database registry ）的回顾 性 分析 ， 也支持术后放疗和化 疗有优于 放射治疗的优 势。 目前还没有关于 伴随 成人放疗 的 最佳化疗方案的随机数据。长春新碱是 最常使用的， 然而，治疗 常在早期 因为多发性神经病变 而终止 。没有 获得 支持高剂量化疗 联合 自体干细胞移植进一步改善成人 髓母 细胞瘤 的疗效的 数据 。 其他治疗方法 随着 对 髓母细胞瘤亚型的 认识 ，未来可以在美国获得个 体 化的靶向治疗。 有几项实验在 研究 SMO抑制剂， 应 被 纳入 到 未来 对 成年人的临床研究中。大规模的 注册 登记已经开始 启动， 以高通量方法在几个分子水平上 描述 肿瘤样本 的 特征 (NCT02238899，NCT02417324)。在 可接受的时间框架 内 ，这些举措显示在分子水平上筛选患者是可行的 ， 并具有潜在的可 执行 性 （ actionable readout ）。基于这种筛选的工作 的 对 靶向 药物的系统研究 ，尚未 完成。减少剂量的常规放疗及 诸 如 断层放 疗 （ tomotherapy）和质子 治疗是 现有标准的 可能的 替代 ， 在前瞻性临床试验中 得到 探索。 其中一项这方面的 试验 是 测试 对 成人患者降低放射治疗剂量 同时 与化疗的组合 治疗有 中间风险 （ intermediated）的髓母细胞瘤 (NCT01857453)。监 查 和 随访 除临床检查外，应使用 MRI评估疾病状况、治疗反应和随访(IV A级)。磁共振监测 能 早期发现局部肿瘤复发。复发时 ，髓母细胞瘤 的诊断具有挑战性，尤其是 有 沿着蛛网膜下腔播 散的患者， 这种播 散 通常无症状。到目前为止 ，尚未发表国 没有 关于对成人 进行临床和 MRI随访的具体建议。治疗过程中， 每 3个月进行 磁共振的扫描是常见的做法 ，并 推荐 给 所有 的亚型 (图3) 。 积极治疗阶段 后 ，在确诊后的 5年里 ， 每 3-6个月随访 颅脑 MRI,接下来可能 进行 长达 10年的年度随访。对有 疑似进展性疾病 患者， 应进行短期 (4-6周)验证性MRI检查(IV A级)每次 门诊时， 监 查 和 随访至少 应包括临床检查和内分泌功能，评估视力、听力、肾功能、皮肤完整性，多 发 神经 性 病 变 和生育能力，并考虑 到 社会心理方面。
图3:成人髓母细胞瘤的诊断和治疗途径。 只有在完成分期后有高水平的循证证据充足的建议才被包括在内。 (A)在一线背景下的诊断和治疗途径。 (B)有复发情况下的诊断和治疗途径。GTR =大体全切除。MB =髓母细胞瘤。CSF =脑脊液。M0 =没有转移的证据。M1=脑脊液中的显微镜下肿瘤细胞。 大多数复发是脑 部 局灶性或多灶性的。发生全身性转移，包括 神经系统 外播散到骨髓、骨骼、肺和肝脏， WNT 依赖性 髓母 细胞瘤中度 转移 患病率约为 5%， 在第 4 组中患有 髓母 细胞瘤约有 30%的有 高 的转移 患病率。 相 比类似的儿 科 髓母细胞瘤 ， 成人 SHH- MB （髓母细胞瘤）更为 频繁地在肿瘤 瘤 床局部复发 ， 并有较高的迟发神经 系统 外复发 的 倾向 。 我们建议只在 有 骨痛或血液学参数受损的 情况下 进行骨髓取样。 复发 的时间间隔 差异 很大，在诊断 的 6年内大多数情况下报告 的 复发 的 中位数间隔为 24个月至50个月，虽然也有个别复发报道在诊断 后 18年的成人中有迟发的复发 。 相 比 取决于患者 年龄 ， 青春期后患者和成人的 生存 率 更多 取决于 髓母 细胞瘤亚 型。 复发的诊断和治疗 对于 髓母 细胞瘤的成人患者，没有已经发表 的 确切的建议。 随访 应该遵循一线治疗的建议 (III A级)，并如果合适 ， 应根据临床症状和体征 扩展分期（ extend staging）。只要有可能 ， 患者应在 有 对照临床试验中接受治疗。 如果 能够 全切除， 或 在肿瘤播散的情况下，如果可以缓解症状 ， 应该 进行 第二次手术 (III级A。 如果脊 柱 脊髓被实 质 性 脊柱 内转移 瘤 压迫 )。在选定的最初接受减少剂量的颅脑 脊髓照射治疗 的 儿 科患者 ，第二次颅 脑 脊髓照射 作为 抢救 性 治疗用看来是可行的 。 这些数据是否可以 转化到 成成人还没有 得到研究 。在局灶性复发的情况下，局灶性放射治疗也可用于成人 (III B级) 在 成年人 中， 化疗在复发中的作用还没有进行 过 系统 性 调查。考虑到 具体 年龄组 的 生物学，对于儿童髓母细胞瘤的治疗 的 建议可被用作决策的基础。 使用卡帕和 依托泊苷 （ etoposide ）进袭 静脉化疗 在 HITREZ- REZ-2005 研究 (NCT00749723)开展； 口服替代 治疗 包括联合化疗和依托泊苷和 曲洛磷胺（ trofosfamide ） 。其他的 方案 ，比如 有节奏的（ metronomic ）和靶向抗血管生成治疗 (NCT01356290)，拓扑替康（ topotecan ）和替莫唑胺 (NCT00918320)或替莫唑胺和伊立替康（ irinotecan）， 某些 可以考虑在个 体的 基础 上，使用 贝伐珠单抗作为补充。 虽然 缺乏小 型队列 客观反应的个 体 数据 ， 如果分子数据是可用的，都可以考虑在生物学基础 上对 复发或难治性成 年 SHH 髓母 细胞瘤患者 使用索尼德吉（ sonidegib ） 或 维莫德吉（ vismodegib ） ，无论是否 联合 细胞抑制剂 (cytostatic) 治疗。没有数据支持 对 复发性疾病 使用 干细胞抢救高剂量化疗。 副作用和长期的病人护理 早期副作用，如延迟 的 恶心或呕吐 、 听力下降 、 或继发于基 于 铂 剂 的化疗肾 脏 毒性是禁用的，可以影响生活质量。治疗期间应密切监测 ， 因为它们是可以部分预防的。早期血液病学的毒性与大多数 使用的 化疗有关，但是 也和头 颅和脊柱放射治疗 有关 。多 发 神经病 变 经常发生在治疗初期，不只是由于 长春花 生物碱 （ vinca alkaloids ）的累积剂量，但也与铂 剂 衍生物 有关 。任何剂量的顺铂都有听力损失的风险。 如果 结合 对 乳突区 域的 放疗 ， 累积剂量 超过 300毫克/ m²与高血压和严重的听力损失 均 有关 。 治疗后可能会增加听力障碍 ，且 据报道，超过 40%的成年接受单独放疗治疗或联合铂剂化 疗患者 ， 。 2019年， 国际协调小组 指南（ the International Guideline Harmonization Group ）最近提出他们 在 以铂 剂 为基础的化疗 、 以及头部或脑 部 放疗 (≥30 Gy)后 ，评 估 耳毒性 的 建议。 迟发性毒 副作用 是髓母细胞瘤病患者的一个关键问题， 并且 可能 会 被低估。青少年和成人接受放射治疗 ，且 多药化疗有很高的患病率 和 迟发性血液病和神经毒性。长期与放射治疗有关的结构性后遗症是 脑 白质脑病， 放射性 血管病变或脑卒中、脑膜瘤 和 胶质母细胞瘤等继发性肿瘤 以及 发 生 白内障 。 颅 脑 脊髓照射后的神经认知损伤在儿童中更为严重，但在 如 成人患者 照 射 中也很普遍 。神经认知应该接受神经认知评估 (II B级 ； 例如 ,每隔1年)。治疗后 ， 应进行终 身 的临床随访 ， 用于在早期检测迟 发的 毒性 (II B级)。随访应该在专业机构进行，由来自多学科团队的一个领导医生协调。 门诊 应该包括彻底的临床检查 (包括视力、听力、皮肤和多发性神经病变的评估)，头颅MRI(至少10年)，实验室检测、 (包括血液、肾脏和内分泌 参数， 听力测 定 和神经认知测试与职业整合和社会心理咨询 (III B级)，内分泌 障碍 重点关注垂体前叶功能不全应由内分泌专家 (II B级)监护。应基于临床症状 附加 检测。 与普通大众相比 ，髓母 细胞瘤的幸存者不太可能达到社会独立，获得高等教育学位，或结婚。此外，可能会随着年龄增长 ， 他们有患上心理健康问题的风险。髓母细胞瘤成人患者的研究报告 45%的 需要治疗干预的病人 有 抑郁或焦虑 。因此， 应该定期监测焦虑和抑郁 (II B级)，用标准化的方式(如护理护照)记录终身随访。 诊断和治疗的前景 一种稳健的分子级 髓母 细胞瘤诊断方法是 DNA甲基化分析。补充到分子亚组，基因小组 测序 （ gene panel sequencing ） 或全外显子组测序已被证实有助于确定潜在的治疗 靶体 (尽管没有被 前瞻性 证明 有 相关 性 )和评估遗传倾向。未来分子技术与信息层 面 的附加集成的发展，如放射 组学 成像数据，可能有助于进一步改善 髓母 细胞瘤的分类和预后评价。 对髓母细胞瘤儿童进行 的 首次临床试验将使用当前患者亚 型 的组织学或遗传学分类方案招募患者 (如SJMB12 [NCT01878617]和PNET5 [NCT02066220])。第一个成人患者基于基因型的试验(EORTC-1634-BTG)将于2020年中期开始。因 为分子亚型及其遗传驱动因素已经有明确的定义， 且可找到 有 待 确认其价值的靶向治疗 ，髓母 细胞瘤特别适合这种情况 。 侧重于代谢 (共振光谱)和弥 散张量成像 的 磁共振 成像 技术越来越多地 被 用于可视化肿瘤生物学和区分 髓母 细胞瘤 亚型 。此外 ,图像特征分析和机器学习分类的进展能使得从髓母 细胞瘤磁共振成像中 能 非侵 袭 性预测基因组畸变。加上模拟脑瘤中的肿瘤生长 的 算法策略，这样的分析提供 在治疗过程中 了解肿瘤动态的 可能性 。诊断方法的设备可以更容易 地对 未来的治疗的副作用进行分类和监 测 ， 且靶向 治疗可能更容易获得。 结论 在青春期后 的 病人和成人 中，髓母 细胞瘤是一种非常罕见的肿瘤。在本综述中，我们 向这类患者 提供最佳的可能的方法 以 理性诊断和 治疗措施 。大部分的建议尽可能 是 基于成人 的 数据，或者，如果没有可用 的 成人数据 ，但 如果合理， 根据 儿科数据。 目前，髓母细胞瘤的诊断是基于 2016年世界卫生组织（ WHO）分类，哪个是连续的补充新的分子发现和可靠的诊断工具，如 DNA甲基化和基于 分类 的 分析，这是希望能够 有 更彻底的危险分层。在成人中，证据来自关于治疗方案的随机研究 ， 因为这种疾病很罕见，所以缺乏。放射 治疗和全身 系统治疗主要是基于儿童的研究。因此，不管个体风险，大 部 全切除后多数患者用颅 脑 脊髓照射治疗 再 维 持 化疗。 然而， 相 比 儿童， 成年人往往有更明显的毒 副作用 。彻底的副作用管理 ， 因此，社会心理方面的 覆盖重点 关注这些病人。因此，最近的临床研究已经开始进行，目的是减 步 减少毒 副作用 的治疗和增加靶向治疗 以 增加疗效。治疗的主要目标是受影响的 患者在 治愈疾病同时保持生理和心理上的社会完整性 。
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