《Journal of Neurooncology》杂志 2020 年4月 27日在线发表加拿大的Huo M , Laperriere N , van Prooijen M 等撰写的《立体定向放射外科治疗辐射诱发的脑膜瘤的疗效。Efficacy of stereotactic radiosurgery for radiation-induced meningiomas.》（ doi: 10.1007/s11060-020-03515-7.）。
【目的】
虽然存在关于辐射引起病变的有限的数据，立体定向放射外科治疗是已得到确立的散发性脑膜瘤的治疗选项。
【方法】
对2005年10月至2018年12月间在医院登记的接受钴-60放射外科治疗的患者进行回顾。对50%等剂量线进行单次分割治疗。根据由Cahan等之前建立的标准的条件（standard criteria），病变被认为是辐射诱发的。
【结果】
共分析37例72处病灶。平均每位患者随访44个月(范围1.4-150.7个月)。首次放射治疗的中位年龄为5岁(4个月-48岁)，接受放射外科治疗的中位年龄为38岁。72处病灶中，62处为1级(n = 4)或依靠放射影像学诊断的(n = 58)， 6例为2级，4例为3级。中位病灶体积为2.13 cc (0.04-13.8 cc)，中位放射外科边缘剂量为13 Gy。5年的局部控制率为88.6%(95%置信区间[CI] 72.3-95.6)。对于1级或放射影像学诊断的病变，5年的局部控制率为96.6% (95% CI 77.9-99.5)，而≧2级病变5年的局部控制率为40% (95% CI 5.2-75.3, p = 0.005)。17处病灶(23.6%)出现放射性水肿，12例出现症状(16.7%)。12Gy以上剂量与局部控制概率无关(p = 0.292)(Doses above 12 Gy were not associated with local control probability )。
【结论】
对于1级或经放射影像学诊断的辐射诱发的脑膜瘤，放射外科治疗是一种有效的治疗选择，12 Gy似乎是一个足够的剂量。
【引言】
随着儿科恶性肿瘤的长期生存率的提高，治愈性治疗（curative treatment）的迟发效果越来越为重要。辐射诱发的脑膜瘤是治疗性颅脑照射（therapeutic cranial irradiation）的晚期后遗症。
病变必须符合Cahan标准才能被归类为辐射诱发的肿瘤（radiation-induced neoplasm）。Cahan标准包括:(a)病变必须位于以前辐照野的位置（located in a previously-irradiated field）;(b)它必须从最初的治疗性放疗起有合理的时间间隔后发生的（occurred after a reasonable timeinterval from the original therapeutic radiotherapy）;(c)病变须在组织学和/或放影像射学上必须与以前观察到的肿瘤不同（histologically and/or radiographically different from the previously-observed neoplasm）;(d)病人不可能有形成肿瘤的遗传倾向（cannot have a genetic predisposition for tumor formation）。
据报道，在急性淋巴细胞性白血病的幸存者中，接受过头颅照射的患者的脑膜瘤发生率高达21%。发病时间一般为首次放疗后数十年，中位潜伏期为25- 27年。病例对照和临床病理研究表明，辐射诱发的病变的预后比散发发性病变差。
立体定向放射外科(SRS)是一种成熟的、微创的治疗散发性脑膜瘤的方法，有大量的证据表明其有效性。然而，使用SRS治疗辐射诱发的脑膜瘤的数据有限，迄今为止最大的病例系列包括19例24处病灶的患者。因此，本研究的目的旨在评估我们对接受SRS治疗的辐射诱发的脑膜瘤患者的医院经验。
【SRS治疗】
回顾性复习前瞻性维护的登记资料，以确定所有在2005年10月至2018年12月期间因脑膜瘤接受SRS治疗的患者。随后进行了个别病史的审查，以获得更多的资料。排除无随访资料的患者。共有336例患者和414处病灶被确定。如前所述，使用Cahan标准鉴别辐射诱发的脑膜瘤，共有37例患者，72处病灶符合标准。伦理审查获得了(加拿大多伦多) the University Health Network Research Ethics Board 的批准。
患者最初是静一个多学科病例会议讨论的，神经外科医生和放射肿瘤科医生就放射外科治疗的适用性达成共识。然后由神经外科医生和放射肿瘤科医生在联合多学科诊所对患者进行评估，并获得对SRS治疗的知情同意。在SRS治疗前一周，使用1 mm的薄层进行高分辨率钆剂强化的（gadoliniumenhanced） MRI成像，并获得T1和T2加权序列。SRS治疗当天，局部麻醉下使用Leksell立体定向头架。MRI使用Leksell GammaPlan治疗计划软件(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB)与定位CT共同配准。靶区体积的勾画主要使用钆剂增强的T1序列，T2加权图像用于进一步引导。基于钴源的SRS治疗采用包括4C型(2012年9月之前)和Perfexion型(2012年10月之后)各种型号的Leksell伽玛刀系统(图1)。剂量为50%等剂量线，范围为12 - 16Gy(表1)。
SRS治疗后6个月随访MRI，再进行每年随访直到满5年。5年后，每两年进行一次磁共振成像。在每次随访中评估有症状的症状性水肿（Symptomatic oedema）和放射影像学水肿（radiological oedema）。症状性水肿定义为SRSs所治疗区域的根据MRI定义的T2高信号改变，由神经外科医生或放射肿瘤科医生确定的相应临床症状可归因于水肿。口服地塞米松用于治疗症状性水肿。放射影像学水肿被定义为分布与SRS治疗部位一致的新发T2改变。局部失效由神经放射学家评估，并由研究评审员确认，定义为勾画区域内和治疗后的靶体积内的任何持续性病变的生长。在放射外科治疗后的短暂增大，但在没有干预的情况下缩小或稳定的病变不属于局部失效。
【治疗结果】
基线特点和SRS治疗特征列于表1。有一例局限期（limited-stage）小细胞肺癌的幸存者48岁时接受治愈性意图（curative-intent）的胸部放疗和预防性的颅脑照射，23年后又因为脑膜瘤接受SRS治疗。我们的队列中有37例患者，其中16例有多处病灶(43%)，这些患者平均每个患者有3.2处病灶。3例患者6、7、8处病灶，且接受一次性放射外科治疗。
中位随访期为44个月(1.4-150.7个月)。在每一处病变的基础上，5年的局部控制率为88.6%，(95%的置信区间[CI] 72.3-95.6)。接受12 Gy治疗的36处肿瘤,和接受大于12 Gy治疗的36处肿瘤之间在局部控制率方面没有显著性差异(log-rank p = 0.292,图2)。之前诊断的(急性淋巴细胞白血病或其他)类型与局部控制率无关(log-rank p = 0.48)。
1级或放射影像学诊断（radiologically-diagnosed）的病变,5年的局部控制率为96.6% (95% CI 77.9 - 99.5,图3),而2级或2级以上病变有明显降低局部控制率到5年的40%(95% CI 5.2 - 75.3, p = 0.005,图4)。在5年所有患者的总体生存率为100%；观察期间无患者死亡。17处病灶出现放射性水肿(23.6%)，12处病灶出现症状(16.7%)。接受放射外科治疗到出现放射性水肿和症状性水肿之间的间隔时间分别为6个月(范围为2-10个月)和2个月(范围为1-6个月)。在本队列中，12 Gy以上剂量与毒(放射性或症状性水肿）副作用无关，（p = 0.267, p = 0.295)。
在我们的队列中，病变体积与局部控制率之间没有统计学上显著的相关性。每增加1 cc体积的局部失效危险比为1.15 (p = 0.14, 95% CI 0.95-1.38)。使用2 cc和3 cc为体积截断值进行Kaplan-Meier分析，未发现体积与局部控制率之间有显著相关性(p = 0.46和p = 0.24)。
最后，我们评估之前的放疗剂量影响接受SRS治疗的辐射诱发的脑膜瘤的潜伏期(图5)。我们的患者在首次放疗和继发脑膜瘤放射外科治疗之间的中位潜伏期为31年(范围为7-65年)。以前接受≦10次分割的18Gy照射的患者的中位潜伏期为34年(在每处病灶的基础上，范围为12-65)，而接受剂量大于18Gy的患者中位潜伏期为30年(范围为7-44,p = 0.0059)。
【讨论】
我们在此报告单中心SRS治疗37例72处辐射诱发的脑膜瘤的系列研究结果。关于应用立体定向放射外科治疗辐射诱法的脑膜瘤，发表的资料有限。迄今为止，三个最大的研究系列分别由12、16和19例患者组成，其中分别有24处，20处，24处肿瘤，中位随访期分别为35、37和44个月。我们的研究是迄今为止接受放射外科治疗的最大的一组，中位随访期相等或更长(44个月)。我们的癌症中心与一个主要的儿科肿瘤治疗设施和一个儿童肿瘤后期效果随访诊所紧密结合，能对有发展出现放射性损伤风险的患者进行长期随访和监测。在Co等人的上述研究中，对2013年至2017年期间接受头颅照射的儿科癌症存活者进行MRI扫描筛查，发现许多由辐射诱发的病变。这可能解释了为什么我们的336例SRS治疗的脑膜瘤患者中有相当大比例的患者有辐射诱发的病变。尽管如此，由于其他大的系列研究并不局限于辐射诱发的病变，显示一些病变的进展中位时间可超过49个月，因此需要对辐射诱发病变进行更长时间的随访。
1级和放射影像学诊断的病变的局部控制率很高，5年时为96.6%。大多数病变在放射影像学上被认为是1级，因此我们的结果数据与预期的1级病变的临床病程一致。当仅分析1级或放射学诊断的1级病变时，Kuhn等人证明中位随访期为26.4个月，局部控制率为92.3%，Kondziolka等人在44个月时的局部控制率为77.3%，Jensen等人在5年时的局部控制率为100%。以前曾有研究表明，肿瘤体积越大，局部失效的风险越大，Kondziolka等人报道大于5cc的肿瘤的局部失效率也更高。在分析我们自己的队列时，肿瘤体积与局部控制率之间没有相关性。具体而言，每增加1 cc体积，局部失效率没有显著增加(HR 1.15, 95% CI 0.95-1.38, p = 0.14)。然而，鉴于我们自己和之前的研究中涉及的样本量很小，很难从这些观察中得出一个明确的结论。
以前有建议认为，对于所有由辐射油坊店病变，应考虑，通常用于II级或III级散发的脑膜瘤所使用较高的剂量。我们的数据表明，对放射影像学诊断或组织学确诊的1级辐射诱发的脑膜瘤12Gy可能是一个足够的剂量。支持使用一种剂量水平而不是另一种剂量水平来治疗辐射诱发的病变的证据相对有限，对辐射诱发的脑膜瘤进行放射外科治疗的研究有有限的患者数目和随访。到目前为止，我们的系列研究有较多的患者数目和可比较的随访时间，但尽管如此，与散发性脑膜瘤的其他研究相比，我们的队列的总体规模仍然较低，只有72处病灶。因此，虽然我们的数据显示12Gy可能是足够的剂量，但这绝不是决定性的。需要更多的研究，包括更大的患者群体和更长的随访时间，以确立辐射诱发病变的最佳的放射治疗剂量。
辐射诱发的脑膜瘤以前被认为比散发性脑膜瘤更具进袭性，预后较差。然而，我们的系列研究增加了Kuhn等人和Jensen等人所提出的证据，证明放射外科治疗的良好效果。因此，虽然辐射诱发的脑膜瘤是放疗后的一种不显著的长期毒性，但很明显，使用SRS治疗的局部控制率极好，可以有效地治疗这些病变。此外，我们队列中43%的患者接受了多发性颅内脑膜瘤的治疗。这与之前发表的文献相一致，文献显示，与散发性脑膜瘤相比，辐射诱发的病变有更高的多灶性发生率。考虑到多次切除的风险，手术可能不被优先考虑，我们的1级和放射影像学诊断队列的放射外科治疗的良好结果是令人欣慰的。我们的研究结果可能也会让患者感到安慰，即附加的辐射可作为一种治疗方式，在治疗由辐射诱发的肿瘤方面是有效的。
不幸的是，我们的组织学证实为2级或3级病变的亚组的10例患者的预后很差，5年的局部控制率为40%。对于放射影像学诊断的病变，病变是1级还是2级或是在辐射诱发的脑膜瘤中更为常见的更高级别的，有诊断上的不确定性。因此，可以认为，使用较低的放射外科剂量，如12Gy，用于辐射诱发的病变，会带来不必要的局部失效风险。这种风险可以通过选择放射外科手术的病人来降低。我们的辐射诱发的队列中2级和3级病变的发生率(13.9%)不高于我们医院较大的散发型脑膜瘤队列中2级或3级病变的发生率(14.6%)。这也与其他一系列经放射外科治疗的辐射诱发的脑膜瘤相一致，Kondziolka等人、Kuhn等人以及Jensen等人的报道显示，高级别病变的发生率分别为10.5%、16.7%和10.5%。我们的医院政策是根据病变大小和其他放射影像学特征，包括随时间的进展程度，采用放射外科治疗。由于更高级别的病灶更大，进展更快，这可能排除了一些2级或更高级别的病灶接受放射外科治疗。因此，虽然高级别病变在辐射诱发的脑膜瘤中可能比散发性脑膜瘤更为常见，但患者选择行放射外科手术是重要的，并可能降低亚最佳治疗高级别病变（sub-optimally treating）的风险。
我们的系列研究中，继发性脑膜瘤的首次放疗与放射外科治疗之间的潜伏期为31年。这与迄今为止发表的其他SRS系列，以及在儿童颅脑放疗后使用MRI监测的更大系列研究是一致的。以往的研究表明，与“高剂量(>10 Gy)”相比，接受“低剂量(<10Gy)”放疗的患者潜伏期较长。 在我们的队列中，只有1例患者接受了低剂量放疗，潜伏期为27年。我们发现接受≦18 Gy与>18Gy颅脑放疗治疗的患者的中位潜伏期有4年的差异，既往接受高剂量放疗者潜伏期较短。差异有统计学意义(p = 0.0059)。然而，值得注意的是，我们的研究系列中有许多肿瘤是通过常规监测后期效果的临床随访，而不是明显潜伏期通过可能造成差异的症状表现而发现的。
【结论】
立体定向放射外科治疗是I级辐射诱发的脑膜瘤的有效治疗方法。尽管有过远程的放射治疗，SRS治疗的耐受性良好。大于12Gy的剂量似乎与改善1级或放射影像学诊断的病变的局部控制率无关，虽然还需要更多的研究。对于II级或III级病变，因为SRS治疗与局部控制率低相关应探索替代性治疗(即手术后高剂量分割放疗)。
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