放射神经外科专栏
世界华人神经外科协会放射神外专委会主办 第26期
本文题目:EGFR突变非小细胞肺癌脑转移治疗决策的放疗视角 本文作者:王鑫 王恩敏
作者单位:复旦大学附属华山医院神经外科射波刀中心
IPASS研究开启了EGFR突变非小细胞癌靶向治疗的精准时代，随后十项靶向药物相关的随机对照临床研究奠定了靶向药物EGFR-TKIs 一线治疗的地位[1]。2019年NCCN 指南推荐EGFR-TKIs是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗方案，这其中包括一代靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代靶向药物达可替尼、阿法替尼；三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙）、阿美替尼[2-3]。另外还包括与抗血管新生及化疗的联合治疗方案[4]。一代EGFR TKIs问世至今，无进展生存（PFS）只有10个月左右，总生存时间（OS）也大致在20个月余。2019年FLAURA研究结果提示一线使用泰瑞沙单药治疗实现了史上最长的PFS和OS，患者的PFS可以达到18.9个月，OS可以达到约38.6个月[5]。
靶向药物疗效如此优越的情况下，对EGFR突变肺癌脑转移的治疗策略带来了巨大的改变，引起了诸多的争议。比如，EGFR-TKI与放射治疗的开展时机及模式：谁先谁后？联合or单用？另外，选择哪一种放射治疗方式（尤其是寡转移灶1-3个/3-5个）：全脑放疗（WBRT）？放射外科SRS？SRS+WBRT?
放射治疗介入的必要性
大家比较熟悉的FLAURA研究[5]奠定了泰瑞沙一线治疗的地位。对脑转移亚组人群进行分析我们可以发现关于脑转移用药的一些细节数据。在总556例研究对象中有 116例为初始脑转移患者，所占比例为20.9%，泰瑞沙组53例，对照组（一代药物吉非替尼或厄洛替尼）63例。靶向治疗显著延长了脑转移患者PFS，三代靶向药物泰瑞沙PFS 15.2 m 明显好于一代靶向药物的9.6m（如图1所示），同时显著降低了患者脑部进展的风险，1年时中枢神经系统进展风险泰瑞沙8%, 一代靶向药物则高达24%。另外，靶向药物治疗维持疾病控制的时间较长，泰瑞沙可以达到17.2m，一代靶向药物也有8.5m。在3年时仍接受一线研究药物治疗的泰瑞沙组仍有28%， 对照组（9%）。通过以上数据可以说，小分子靶向TKI药物作为肺癌脑转移的治疗已经交出了一份令人鼓舞的答卷（图2）。既然效果这么好，那在靶向药物治疗基础上还有没有必要做放射治疗?
图1 脑转移亚组人群无疾病生存分析
图 2 肺腺癌脑内单发转移瘤，磁共振增强显示右侧中央区转移瘤伴脑水肿（A），病人左下肢无力，肺腺癌基因检测证实EGFR突变，一线口服泰瑞沙治疗后2个月肿瘤明显缩小，脑水肿消失（B），病人左下肢恢复正常。
细看一下FLAURA研究中病灶控制相关的数据。靶向药物起效时间约为6周，并非立竿见影。所以如果是有症状脑转移还是推荐及早进行放射治疗，这个目前基本上也没有争议。而对于无症状脑转移患者要怎样选择呢？从药物有效率看，靶向药物初始有效率较高，泰瑞沙ORR(客观缓解率）高达80%，一代药物ORR也有75%。药物无效进展（PD）的比例非常低，泰瑞沙1%，一代药物也仅有5%。但是服药后，病灶完全缓解（CR)比例微乎其微，泰瑞沙3%，一代药物仅有1%，这意味着一线单用靶向治疗(无论是三代还是一代药物）绝大部分为部分缓解及稳定患者，也就是说影像学上脑转移病灶将持续存在（如图3所示）。而从病灶退缩程度上看，最佳缓解深度泰瑞沙组为54.7%，一代药物为48.5%，近半数患者体积缩小不到一半，而这些细胞大部分都是耐药克隆（如图4所示）。由于血脑屏障的存在，脑部药物浓度低于体部，一旦耐药，脑部出现进展概率非常高。特别是根据寡病灶多阶梯瀑布效应，当患者体内病灶有限时，潜在可治愈，是重要的治疗时机。积极采用局部治疗，可以转化为无疾病状态，因此在靶向药物基础上加入局部治疗至关重要。
图3 Flaura研究中疾病控制情况
完全缓解(CR, complete response):所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。
部分缓解(PR, partial response):靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。
疾病稳定(SD, stable disease):靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。
疾病进展（PD, progressive disease):靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。
客观缓解率（ORR，Objective Response Rate):指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，包括CR+PR的病例。
疾病控制率（DCR，disease control rate）：指疾病控制的概率，包括CR+PR+SD的病例。
图4 FLAURA研究中靶向药物一线治疗脑转移病灶最大缓解深度
疾病控制率（DCR，disease control rate）：指疾病控制的概率，包括CR+PR+SD的病例
放射治疗介入的时机
那放射治疗到底要在什么时机加入？目前临床上我们经常遇到三种情况, 这三种情况将演变成三种不同的治疗策略。第一种放射治疗先行，联合靶向药物，进展后根据基因检测情况再进行后续治疗，好处是可以快速缓解症状，目前采取该种策略的可能大多数都是放疗科医生（如图5所示）。另一个策略是先靶向药物治疗，进展后再进行放疗，好处是可以规避放疗的风险，目前这个策略被大部分内科医生所采用。第三种策略衍生于寡残留的概念，先靶向至最大缓解后加放疗，好处是可以减少受照病灶的体积，避免额外的脑组织损伤。因此到目前为止，在靶向基础上，放射治疗介入的时机尚无定论。有一些临床研究在推进。从放射治疗的角度，更倾向第一、三种治疗策略。理由为：首先，放射外科技术的进步规避了全脑放疗对认知功能的影响，通过控制剂量可以进一步降低脑放射性损伤的概率；另外，靶向药物都有耐药时间，即便奥西替尼作为一线治疗延长了疾病控制时间，一旦耐药由于耐药机制复杂性，很难找到特别有效的治疗方案。在此基础上，我们需要做的就是通过局部治疗消灭耐药肿瘤细胞克隆，增加局部控制率，尽量延长靶向药物发生耐药的时间。
图5 女性病人因头疼磁共振检查发现右顶叶、左额叶、左额叶深部、左小脑多发肿瘤（A、B、C、D），肺部CT发现右肺上叶肿瘤，穿刺活检证实为肺腺癌，基因检测证实EGFR突变。病人选择射波刀治疗脑内多发转移瘤，肺癌射波刀治疗，与此同时口服易瑞沙治疗。射波刀治疗后3个月脑内转移瘤全部消失，病人继续口服易瑞沙治疗。射波刀治疗后4年半复查脑部磁共振未见肿瘤复发，未出现新的转移瘤，目前病人已经高质量生存6年。
放射治疗方式的选择
在过去10年里，脑转移瘤的治疗模式正进行着巨大的转变。2012年Leksell伽玛刀年会专门对脑转移瘤做了总结，指出脑转移瘤是放射外科治疗关注的热点。从最初的手术、WBRT到SRS，可以看到放疗数量增加，而手术治疗数量在减少。特别是2012年之后，随着先进放疗设备的产生，靶向药物的应用，SRS的应用逐年增多，而全脑放疗在下降。
首先值得注意的是，对于有限个数脑转移，指南推荐SRS优先，不建议进行局部加量+全脑的联合治疗模式，因为在SRS基础上加入WBRT，虽然略微提升了局部控制率和降低颅内转移率，但OS没有差别，反而造成明显的认知功能下降[6-7]，所以SRS+WBRT这个模式指南上是被删除的。那到底多少是有限个数？之前严格的讲是3个及以下，但是有逐渐放宽趋势，4个甚至5个。
多发脑转移情况下SRS 及WBRT如何选择，进行决策的焦点在于认知功能下降。WBRT后6个月认知功能障碍发生率高达50％，体现在学习、记忆、思维、信息加工处理、推理、判断以及语言表达等多方面异常[5]。对于多发脑转移实施SRS治疗进行阐述的一篇最重要文献是发表于Lancet Oncology上的日本多中心观察性研究，包含了1194例采用Leksell伽玛刀治疗的脑转移瘤患者，生存曲线图显示，2-4个，5-10个转移瘤患者间生存相仿[8]。而实际上脑膜转移发生率，治疗并发症上也无明显差异。脑转移瘤的总体积而不是肿瘤个数才是独立的预后因素。按现有证据，对4-10个多发脑转移来说SRS也是优选策略，由于生存时间的延长，应尽量规避全脑放疗带来的副作用，不仅要让患者活着，还要让患者活的更好。因此在2018年指南上修订了有限定义，在个数基础上加入了体积因素，指出SRS可以用来治疗广泛脑转移。但是这个也需要考虑临床实际情况，如果遇到弥漫性散在点状转移可能还是需要考虑选择全脑放疗。
总结
总的说来，肺癌脑转移的诊治涉及学科众多，包括神经外科、放射外科、放疗科、化疗科、影像科、病理科......另外需要考虑各种治疗方式的联合应用，其中包括药物及放射治疗的应用顺序、协同作用和毒副作用），还需要根据患者本身的一般状态及伴随疾病做出个体化的治疗决策。因此，肺癌脑转移需要一个密切合作的MDT团队对患者进行诊治及全程管理。
参考文献
1.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.N Engl J Med. 2009;361(10):947-57.
2.Wu YL, Zhou CC, Hu CP. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial.Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.
3.Rafael R , Enric C, Radj G,et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-46.
4.Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802)
Ann Oncol.2015;26(9):1877-1883.
5.Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. EGFR Overall Survival with Osimertinib in Untreated, -Mutated Advanced NSCLC.N Engl J Med. 2020;382(1):41-50
6.Brown PD, Jaeckle K, Ballman KV, et al.Effect of Radiosurgery Alone vs Radiosurgery With Whole Brain Radiation Therapy on Cognitive Function in Patients With 1 to 3 Brain Metastases: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 ;316(4):401-409.
7.Lynch M.Preservation of cognitive function following whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: Complications, treatments, and the emerging role of memantine. J Oncol Pharm Pract. 2019;25(3):657-662. 2014;15(4):387-95.
8.Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al.Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol.
王鑫，医学博士，复旦大学附属华山医院神经外科射波刀中心副主任医师，从事射波刀治疗工作13年。2012年在美国华盛顿GORGETOWN大学医学院放疗中心进修学习。在国内外权威杂志发表论著十余篇。主持上海市科委医学重点项目一项。目前任上海市抗癌协会放射治疗专业委员会委员、上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员、上海医学会放射肿瘤专委会SBRT学组成员、中国医促会颅底外科分会青年委员会委员和中国精确放疗技术分会青年委员会委员。
王恩敏，医学博士，主任医师，复旦大学附属华山医院神经外科教授、射波刀中心副主任。博士期间师从周良辅院士，是我国第一个从事伽玛刀治疗与研究的博士。2000年公派英国伦敦跟随世界神经外科联盟副主席David Thomas教授学习神经外科。2015年曾在宾夕法尼亚大学进修学习射波刀技术。从事伽玛刀治疗20余年，射波刀治疗10年，应用伽玛刀和射波刀累计治疗了1万5千多例病人。发表论文60余篇，其中第一作者30篇，参与18本专著的编写。参与国自然重大仪器研发项目一项。获得上海市科技进步三等奖（1998年）、中华医学科技奖（2007年）、上海市科技进步一等奖（2007年）、教育部科技进步二等奖（2008年）。
世界华人放射神经外科专家委员会副主委；中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委；中国医疗保健国际交流促进会颅底外科分会常委；中华放射肿瘤学会放射外科学组专家委员；美国ASTRO（放疗协会）会员；ASCO会员；国际立体定向放射外科协会会员（ISRS）及教育委员会委员；美国放射外科协会会员及中国分会委员（The RSS）。
主编：潘力
主审：王恩敏 刘晓民 孙时斌
组稿人：苏娜
联系客服
