疾病纯生信第5篇-自闭症预测

Artificial intelligence analysis of newborn leucocyte epigenomic markers forthe prediction of autism 

新生儿白细胞表观基因组标记预测自闭症的人工智能分析

为了研究自闭症的表观遗传基础，并确定用于疾病预测的早期生物标记，对自闭症中新生儿白细胞（血斑）DNA进行了表观基因组范围的分析。进行Infinium HumanMethylation450 BeadChip检测用于测量14例自闭症患者和10例对照的DNA甲基化水平，使用包括深度学习（DL）在内的六种不同机器学习方法检测胞嘧啶甲基化的准确性，通路分析软件IPA进一步用于探索自闭症发病机理。研究发现在230个基因座（249个基因）中CpG甲基化高度异常，一些先前与自闭症发展有关的基因发现了表观遗传失调，例如：EIF4E，FYN，SHANK1，VIM，LMX1B，GABRB1，SDHAP3和PACS2。研究结果表明自闭症发展中显著的表观遗传学作用。

 

结果

确定了共230个CpG位点与249个不同的基因相关，在ASD病例和对照组之间甲基化程度明显不同。表1列出了前25个重要的CpG位点及其相关基因和染色体位置。这些CpG位点包括160个差异显著的低甲基化位点和70个高度甲基化的位点，有87个CpG满足严格的基因组范围阈值。热图的基因簇可以很好地将自闭症病例与对照组进行区分（图1），图2中显示了AUC-ROC曲线。使用已发表的转录组数据，可以鉴定出15个在白细胞DNA中差异甲基化的基因（表2）。随后将这些基因的CpG基因座的甲基化水平用于自闭症检测。将差异甲基化基因与小脑组织的基因型组织表达（GTEx）数据匹配时，发现APLP2和ATP5B基因在小脑区域也有差异表达。

 表1. 前25个差异甲基化基因

 图1. 自闭症病例与对照之间的28个高度差异化甲基化基因座的热图

 图2. 四个与自闭症相关特定标记的甲基化谱的ROC曲线

 表2. 差异甲基化的白细胞基因在Voineagu等人的ASD病例的脑样本研究中也差异表达

 

一、人工智能分析结果

为了识别自闭症的最佳预测标记和算法，评估了几种机器学习工具模型。通过使用5个CpG基因座的组合，DL可以检测到自闭症的AUC值为0.958-1.00。对于其他5种ML方法中的四种，用于自闭症检测的AUC≥0.95。不同CpG（基因）组中不同AI平台的值如下：分析评估前230个CpG标记（表3），基于满足严格p值阈值和自闭症病例中大脑以及新生儿白细胞中15个差异表达基因的CpG基因座。当仅考虑高严格性标志物时，DL的ASD检测的AUC（95％CI）= 1.0，灵敏度为97.5％，特异性为100％。

 表3. 基于230个标记的自闭症预测结果

 

二、标准多元逻辑回归分析

3种CpG /基因标记的组合：cg20129082（LOC100126784; NAV2），cg08590939（OXCT1）和cg20187719（LOC285375）的AUC 95％CI = 1.0（1.0，1.0），这证实了CpG标记对自闭症预测的鲁棒性。

三、基因功能和通路富集

使用差异甲基化基因进行了分子通路和疾病富集分析，以进一步了解自闭症的机制。观察到与神经炎症信号传导，突触长期增强，血清素降解，mTOR信号传导和Rho家族GTPases信号传导有关的基因大量富集。研究发现，先前已被确定与脑功能有关基因例如EIF4E，FYN，SHANK1，VIM，LMX1B，GABRB1，SDHAP3和PACS2差异甲基化。