翻译：
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王明琴 代萌 大连市中心医院呼吸科
审校：
姜春雷 青岛市市立医院西院区
间质性肺疾病(ILDs)是一组病理学和病因学各不相同的疾病，其中一小部分可能是继发于药物的使用。通过PubMed数据库，我们在药物毒性和间质性肺疾病领域进行了广泛的搜索。我们对不同类别肺毒性相关药物进行了评估。文献中已经报道了几种不同的与肺药物毒性相关高分辨率CT(HRCT)图像，其中最常见的ILDs包括：非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)、过敏性肺炎(HP)、机化性肺炎(OP)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和弥漫性肺泡损伤(DAD)。最后，从我院电子数据库中选择了常用药物相关性肺病进行讨论。由于影像学表现少有特异性，因此需要对临床病史进行准确的评估，建议多学科会诊，包括肺科医生、心脏病科医生、放射科医生、病理学家和风湿科医生。[1,2]
一 引 言
间质性肺疾病(ILDs)是一组病因各不相同的疾病，其特点是高发病率和死亡率;可分为四类:(1)已知病因，(2)特发性间质性肺炎(IIPs)，(3)肉芽肿性疾病(如结节病和慢性过敏性肺炎)，(4)其他杂症。药物所致间质性肺疾病(DILDs)已被列入最后一类，因为不同的放射学和形态学表现与用药有关。
药物可能是造成损害的一种可能的病因，近年来涉及的活性药物的数量有所增加。根据Edwards和Aronson[1]的报道，“药物不良反应”(ADR)定义为“由于使用药物而引起的一种明显有害或令人不舒服的反应，它是可预测并可避免的，通过特殊治疗，或者改变用药剂量，或者直接停药。”[3]，在门诊和住院患者中比较常见。在另一项研究中，约6.5%的住院患者与药物不良反应有关。[4]最常见的表现为胃肠道或系统代谢性，肺毒性似乎相对少见[5]，急性药物不良反应累计占住院的比例不到10%。[6]
许多药物与DILDs发病有关。据报道，在意大利，DILDs占总ILD的1.8%至2.1%，在德国占2.6%，在美国占1.9%至3.5%。[7]无论如何，没有明确的数据，DILDs的实际发病率仍可能被低估(表1和2)。
表2 病理表现与药物之间的关系
影像学在这些疾病诊断中非常重要。同时强烈建议使用整合及多学科会诊方式，目的是对于患者的用药史 (类型、剂量和持续时间)，获得准确的信息。然而，其发病机制和实际发生率在很大程度上仍不清楚。[15]
本文的目的是阐明最常引起肺毒性的药物及物质; 此外，我们还提供了最重要的影像表现，以便为放射科医生提供一个诊断思路。
二 方 法
通过PubMed数据库，我们在药物毒性和间质性肺疾病领域进行了广泛的搜索。我们使用了以下关键词 “drug toxicity”, “Interstitial Lung Diseases”, “pulmonary toxicity”, “lung toxicity”, “adverse event”，没有指定搜索周期内的时间间隔。我们的关键词研究是在2020年1月进行的。在研究中，我们只收录能够访问全部内容的英文文献；排除同一作者的重复文献和其他语言的文献。相关信息来自原始文献、参考指南和以前的评论，通过分析发现的文章的标题、摘要和参考书目，对进一步的工作进行了评估。最后，选择了与这一目的有关的出版物进行审查。
三 结果与讨论
3.1 发病机制和危险因素
3.2 抗生素
据报道，在抗生素中，与肺毒性最相关的是呋喃妥因、磺胺类药物和柳氮磺吡啶。呋喃妥因是治疗尿路感染的一线药物，尤其是女性尿路感染。急性、亚急性和慢性肺部毒性均已进行描述。急性形式的发病率相对较低，初次暴露估计为1:50 00例;然而，由于它的频繁使用，急性毒性也不是罕见的事件。肾功能不全和老年是危险因素。在几乎所有的情况下，急性毒性表现为超敏反应，无论剂量如何，在第一次给药后一天内开始，并于在停药后自行消退。
慢性毒性通常表现为不可逆的肺纤维化，与药物持续使用有关，并且似乎与以前的急性事件无关;机化性肺炎(OP)表现也可能发生[26,27]。磺胺嘧啶用于炎症性肠病和类风湿性关节炎，罕见与闭塞性细支气管炎和纤维性肺泡炎相关，但是已经有死亡病例报告。柳氮磺吡啶属于磺胺类药物，很少与肺部不良反应相关(<5%的患者)，常见表现包括肺泡浸润、淋巴结肿大和胸腔积液;患者常出现血管性水肿、咳嗽、喉水肿等症状。[27]
图1。甲氨蝶呤引起肺毒性的患者。轴位扫描肺基底部(a)，肺动脉起使部(b)，以及肺尖部(c)。下叶有多发磨玻璃影。此病例中，小叶间隔增厚和肺结构扭曲也很明显：这些发现在甲氨蝶呤肺毒性患者中并不常见，但文献中也有报道。因此，这可能是诊断中的一个困难之处。
3.4 抗肿瘤药物
据报道，接受肿瘤抑制性治疗的患者中DILDs的患病率在8%至10%之间。博来霉素是一种广泛使用的药物，单独使用或与其他治疗方法联合使用，用于许多肿瘤，包括一些淋巴瘤、生殖细胞瘤和癌。博来霉素治疗期间DILDs的发生率非常高，高达10%，显著高于其他抗肿瘤药物。[12]肺损伤发病机制的基本特征包括影响肺泡的急性炎症反应，继发成纤维细胞激活。如果长期接触博来霉素，会观察到胶原蛋白和透明质酸的沉积，而如果停止治疗，则部分损害是可逆的。博来霉素肺损伤的风险与剂量相关，暴露在400IU/M2以上与暴露患者16%的肺部疾病发生率相关。[19]损伤通常是亚急性的，呼吸系统症状通常在治疗后4周出现。
最常见的HRCT表现为非特异性间质性肺炎(NSIP)、普通型间质性肺炎(UIP)和机化性肺炎（OP）。
烷化剂是一组用于治疗多种肿瘤疾病和自身免疫性疾病的药物。白消安常与间质纤维化有关，在慢性治疗中发生率为4%，且相对风险随治疗时间的延长而增加。
环磷酰胺作为单一药物使用时，约有1%的病例与DILDs有关。毒性早发(治疗开始后1-6个月)：上叶胸膜下区域可见网格影，结节和 GGO （图 3）[39]。迟发性（经过数月或数年的低剂量治疗），其特征是纤维化网格影、结节影和肺容量减少。下叶通常不受影响。[40]
苯丁酸氮芥和美法仑也有肺毒性的描述，但被认为是极为罕见。[11]
丝裂霉素是由头状链霉素产生的一种抗生素，作为细胞毒性药用于治疗多种实体瘤(包括膀胱、胃肠道和乳腺癌)和血液系统恶性肿瘤。据作者称，肺毒性发生率从2%到38%不等，并且与累积剂量和放疗相关;[13]丝裂霉素与不同类型的肺部疾病有关，如间质性肺炎、细支气管炎和肺水肿。[19]
在心血管药物中，广泛用于治疗心律失常的胺碘酮是最常与呼吸功能改变相关的药物；据报道，发病率在4% ~ 6%之间[41,42]，死亡率高达20%[11]。已经报道了三种不同的发病机制：第一种与导致溶酶体酶活性失调的两亲性阳离子的性质有关，第二种与类脂性肺炎异常免疫反应激活有关，第三种是诱导血管紧张素原的表达。
肺毒性的发生可能是多因素的，并与肺实质中高浓度的胺碘酮及其活性代谢物去甲胺碘酮有关。然而，肺毒性似乎与剂量和暴露都有关。[41] 症状可变无特异性，可表现为干咳、呼吸困难、急性呼吸窘迫，严重的情况下会导致死亡。[11]
典型HRCT特征为双肺浸润，呈肺泡及间质高密度影; 在初始阶段，可以发现外周GGO。[43,44]胸膜增厚、基底网格影和牵拉性支气管扩张是典型的纤维化表现(图4-8)。肺浸润的高密度影与碘剂沉积有关。[44]
图6。与前图同一患者，在停止治疗两年后的随访：轴位基底部显示病变非常稳定（黑色箭头表示之前表现）。
图8。另一个AILT的案例。轴位扫描肺基底部(a)，肺动脉起使部(b)，以及肺尖部(c)。间质性肺病呈NSIP型表现。弥漫性肺实质密度增加，呈GGO表现（黑色箭头表示之前的表现）。
据报道，托卡尼和氟卡尼这两种广泛使用的抗心律失常药物也有肺毒性。特别是，氟卡尼[45]的ARDS报道非常罕见，而托卡尼有急性间质性肺炎(IP)和肺纤维化[46]的报道。
血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE-I) 被广泛用作抗高血压药物和治疗某些肾病；众所周知，这些药物经常导致干咳和持续咳嗽（高达 35%）。[47] 然而，没有已知的间质性疾病确定与此类药物有关。 最近有证据表明对辐射诱导的肺纤维化具有保护作用。[20]
ILDS 的散发病例与这些物质有关，尤其是与可卡因和更少见的阿片类药物有关。
可卡因是从古柯叶中提取的具有麻醉特性的生物碱。它是一种广泛滥用的物质，因为它具有强烈的拟交感神经和中枢神经系统兴奋作用，这是由于它能够干扰儿茶酚胺和5-羟色胺的再摄取。与可卡因毒性相关的HRCT图像包括GGO(在100%的病例中报告)(图9);实变(50%);晕征(25%);以及平滑的间隔增厚、间隔旁肺气肿、小叶中心结节和树芽型(图10)[48]; 然而，由于许多可卡因滥用者也是吸食大麻或烟草的人，因此很难确定哪些改变是由可卡因引起的。[49]
图9。一名肺可卡因肺毒性病例，吸入可卡因24小时后因咯血和呼吸困难入院。右肺上叶可见局灶性GGO、小叶间隔光滑增厚和小叶中央结节。
图10。另一例患有肺部可卡因毒性的病例。轴位扫描肺上叶（a-c）。右上叶可见GGO（黑色箭头)、小叶中心结节和树芽征(星号）。
可卡因引起的肺部变化可分为急性和慢性两种。“Crack肺”（Crack是可卡因的一种最容易上瘾的类型）是指吸食crack后48小时内出现出血性肺泡炎和弥漫性肺泡损伤的征象;在这些病例中，HRCT可表现为GGO和DAD。活检或尸检标本显示肺泡损伤和透明膜形成;嗜酸性粒细胞增多可与之相关。[50]在使用可卡因后数小时到数天内偶尔有急性嗜酸性肺炎的报道。[51]
长期使用可卡因与肺部的多种组织病理学改变有关，包括异物肉芽肿（例如滑石粉、二氧化硅、棉纤维等）、支气管扩张和复发性肺泡出血。 据报道，一名Crack可卡因吸食者患有间质性肺炎，组织细胞内游离二氧化硅积聚。[52] 长期使用Crack可卡因可导致复发性肺泡出血，与严重肺纤维化有关。[53]
文献中描述了各种形态的 HRCT 图像。在所描述的图像中，我们可以提到具有 NSIP 特征的间质纤维化，或者更罕见的具有UIP特征的间质纤维化，过敏性肺炎（HP），后者在过去的报道中称为“闭塞性细支气管炎并机化性肺炎”（旧称BOOP）和ARDS。
HRCT表现可预测组织学类型，尤其是在化疗药物中。[27]值得注意的是，成像通常是无特异性，而且不同的药物可能导致不同形式的毒性(表3，图11)。影像学表现的不同可能与单药给药有关，已有文献明确报道。[15,31]临床医生和放射科医生经常会证实一种药物可能与不同的毒性成像表现有关，“在线肺炎毒理学”网站对此很清楚，该网站是评估DILDs非常有用的指南。[54]例如，甲氨蝶呤与以下不同类别的病理过程有关;(1)肺间质性疾病，(2)急性肺损伤，(3)肺泡出血，(4)气道受累，(5)胸膜或心包受累，(6)血管病变，(7)纵隔受累(淋巴结肿大)，(8)中央大气道（上呼吸道）受累。
另一方面，临床表现或病理过程可以通过影像学再现: 包括嗜酸性粒细胞肺炎等肺部损伤，也可能表现为机化性肺炎或过敏性肺炎。[15]
有不同的机制可以解释这种高度重叠和异质性，如表观遗传、遗传因素、种族、剂量、药物相互作用、氧化应激、暴露于电离辐射(用于诊断和治疗)和肾功能障碍(由于代谢物排泄受损)[15,16,19,21,22] 潜在肺部疾病的作用也必须考虑在内。[15]
药物诱导的NSIP是ILD最常见的形式之一;其特点是下叶 GGO——主要位于胸膜下，小叶内间隔斑片状或弥漫性增厚，与其他病因相比，病变分布更均匀。
UIP的特征是囊性空腔壁曾厚，蜂窝区普遍分布于基底部和胸膜下，弥漫性牵拉性支气管扩张。[55]
OP的特征是呼吸性细支气管和肺泡内存在炎症浸润，斑片状空腔实变伴支气管充气征，但无纤维化、牵拉性支气管扩张或蜂窝征象;病变通常是周围分布。
HP表现为GGO、马赛克征，慢性表现为位于上叶的蜂窝和纤维化，以支气管血管周围分布为特征。[56]对于过敏性肺炎，在排除其他原因后，有必要考虑导致间质性疾病的药物作为抗原而引起不适当的免疫反应;这种免疫反应引起细支气管炎(伴有终末气道病变)，证明HRCT表现为马赛克征的空气潴留是合理的。马赛克征反映了由闭塞性细支气管炎引起的空气滞留。
ARDS与急性起病时肺损伤有关，表现为双肺对称的GGO。药物诱导超敏反应综合征是一种严重形式的免疫介导反应，在服药后会出现急性或亚急性起病。全身受累，肺毒性可表现为Loffler’s综合征或嗜酸性肺炎。Loffler’s综合征临床表现为咳嗽、呼吸困难、发热和皮疹;影像学表现为双肺分布浸润性GGO，且主要在上叶。[14]肉芽肿性病变是免疫调节生物制剂(如英夫利昔单抗和依那西普)罕见的毒性表现，其特征是双肺结节样浸润和非坏死性肉芽肿，周围有各种纤维化征象;柳氮磺胺吡啶也有类似的情况。[57]
出血性肺泡炎是肺部药物毒性的一种罕见表现。在组织学上，由于过敏反应后肺泡基底膜受损，肺泡间隙中出现血细胞。正如 Schwarz 等人报道的那样，与药物性肺泡出血相关的病理原因有几个：（1）小血管炎——也称为肺血管炎——（二苯乙内酰脲、丙硫氧嘧啶和所有反式维甲酸），（2） 静脉闭塞性肺病，(3) 超敏反应，和 (4) 产生弥漫性肺泡损伤的直接肺上皮毒性。[58]使用抗凝剂治疗期间也可能发生肺泡出血。症状以咳嗽、咯血、呼吸困难和贫血为特征。[14]药物性狼疮 (DIL) 是另一种常见的全身毒性形式，可能累及肺部。它可能与许多常用药物的长期使用有关，这些药物会诱导自身抗体的形成，即使是在无症状患者中也是如此。症状和实验室检查结果与原发性红斑狼疮相似：关节痛、红斑、光敏、神经和肾功能障碍、疲劳和全身症状。大多数情况下肺受累表现为胸腔积液，更罕见的是双肺浸润性病变和纤维化。 [59]
表3。HRCT表现与最常导致肺毒性的药物之间的关系
图11。HRCT表现与最常导致肺毒性的药物之间的关系
DILDs的诊断并不简单，需要结合临床、实验室和影像学资料。组织学检查显示特发性和药物相关类型的特征基本相同;物理、实验室和放射学检查结果不能单独解决诊断问题。必须进行实验室分析，以排除感染原因和自身免疫性或风湿性疾病;然而，这些数据应该谨慎解释，因为一些抗感染和免疫调节剂本身可以引起严重的肺损伤。但是，可以通过进行培养检查来排除感染。支气管肺泡灌洗(BAL)可用于诊断。过敏性肺炎患者淋巴细胞增多>50%，CD4/CD8比值降低。嗜酸性肺炎的特征是BAL嗜酸性粒细胞计数升高>25%。[58]评估呼吸功能参数，如FEV1、FEV1/FVC和DLCO，可以帮助确定限制性或阻塞性通气障碍，但结果显然与特发性间质疾病重叠。HRCT似乎是诊断间质性疾病最敏感的影像学检查，但它应由在肺部疾病方面有经验的放射科医生以多学科方法进行评估，正如指南所建议的那样。[9,60,61]在这种相当复杂和不确定的背景下，诊断疑点的解决是由肺部病理发作和药物暴露之间可能的因果关系所代表的;因此，评价最近的药理学和研究以前的药理学回顾是很有用的。在急性表现中，停药有时可改善临床结果:这种情况可能提示诊断正确。HRCT可用于评估急性肺毒性病例的随访，先前遇到的肺部征象消失，与停药有关;在慢性间质性疾病患者中，由于纤维化改变不可逆，HRCT作用不确定。
然而，对药物毒性的诊断仍然是一种排除诊断，必须考虑其他合并间质性疾病或感染性疾病。
DILDs的治疗是相当差的:应该考虑用另一种药物替代有害药物。在以后的治疗中应避免使用可疑药物。在慢性形式，无论是否暂停药物，纤维化病变本质上是不可逆的，在OP和HP中，可的松可能在纠正症状和加速临床表现的解决方面发挥作用。在不可替代的药物或替代药物耐受不良的情况下，低致敏诱导可以发挥作用。[27]
四 总 结
随着新的药物疗法的引入，DILDs的诊断也在不断增加。HRCT的形态特征无特异性，因此诊断应基于临床记忆数据、放射学和实验室表现。早期诊断DILDs可能有助于该病的治疗。因此HRCT是诊断和改善患者预后不可或缺的工具。
附原文：
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