阿托伐他汀钙片

1、骨骼肌：
(1)阿托伐他汀钙片和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。
(2)与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶(CPK)超过正常值上限10倍以上)。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或细胞色素P4503A4(CYP3A4)强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂)联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。
(3)偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病(IMNM)(一种自身免疫性肌病)的报告。免疫介导性坏死性肌病(IMNM)的特征为：近端肌无力和血清肌酸激酶升高(停用他汀后症状仍然存在)；肌肉活检显示为无显著炎症的坏死性肌病；应用免疫抑制剂后改善。
(4)对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时或者肌肉体征和症状在停用阿托伐他汀钙片后仍存在时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断阿托伐他汀钙片治疗。
(5)在他汀类药物(包括阿托伐他汀钙片)治疗期间如果同时应用环孢霉素A、纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、秋水仙碱、丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦、人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂联合应用(包括沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、替拉那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦)、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦、咪唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在上述联合用药的情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测并不能确保可以预防严重肌病的发生。
2、肝功能异常：
(1)同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受阿托伐他汀钙片治疗的患者有0.7%出现血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高(2次或2次以上超过正常值上限3倍)。用药剂量为10、20、40和80mg的患者天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。
(2)临床试验中服用阿托伐他汀钙片的患者观察到以下结果。1例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查(LFT)指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30例肝功能检查指标持续升高的患者18例在降低阿托伐他汀钙片用药剂量的情况下继续治疗。
(3)在开始阿托伐他汀钙片治疗前，建议进行肝酶检测，并此后根据临床指征重复检测。在接受他汀类药物治疗(包括阿托伐他汀)患者的上市后报告中，罕见发生致死性或非致死性肝功能衰竭。在使用阿托伐他汀钙片治疗的过程中，如果发生严重的肝损伤伴有临床症状和/或高胆红素血症或黄疸，立即停止治疗。如果没有发现其他可能的病因，不要重新开始阿托伐他汀钙片治疗。
(4)阿托伐他汀钙片应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高禁用本品。
3、内分泌功能：
(1)有报道显示，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(包括阿托伐他汀钙片)的使用与糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹血清葡萄糖水平升高相关。
(2)他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和(或)性腺类固醇物质的合成。临床研究表明，阿托伐他汀钙片不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体一性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。
4、中枢神经系统毒性：
(1)在一只给予阿托伐他汀120mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重120mg的剂量如按人类最大给药量每日80mg计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积(AUC,0-24小时)的16倍。在一项为期2年的研究中，观察到2只雄性犬(一只给药为10mg/kg/日，另一只为120mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年，剂量最大达400mg/kg/日的小鼠和剂量达100mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日80mg计算，这些给药量是人体曲线下面积(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。
(2)在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害,特征为血管周围的出血,水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量30倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜-膝状体纤维Wallerian变性)。
5、在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用强化降胆固醇治疗预防卒中研究(SPARCL)共纳入4731名近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受阿托伐他汀钙片80mg或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，阿托伐他汀钙片80mg组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组(分别为55人[2.3%]和33人[1.4%]；HR=1.68；95%CI：1.09-2.59；p=0.0168)，两组患者致死性出血性卒中发生率相似(阿托伐他汀和安慰剂组分别为17人和18人)，阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率(38人，1.6%)高于安慰剂组(16人，0.7%)。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有关。
6、孕妇及哺乳期妇女用药：
(1)妊娠：
①禁止孕妇或可能受孕的育龄女性服用阿托伐他汀钙片。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯(TG)水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。
②目前缺乏足够的阿托伐他汀钙片在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值，但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险，同时89%的患者怀孕前即开始用药，但获知怀孕后的3个月内停止用药。
③阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日，兔子剂量高达100mg/kg/日，阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)计算，这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)。
④在一项研究中，大鼠的给药剂量是20,100,或225mg/kg/日，从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶),母亲的给药剂量为225mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日，幼畜第4和21天的体重下降；母亲的给药剂量为225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜体重下降；幼畜发育延迟(剂量为100mg/kg/日出现罗特尔综合症，而225mg/kg/日出现听觉惊跳反应；剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。
⑤他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和已被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿的潜在危险，在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。
(2)哺乳期妇女：
阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应，因此服用本品的母亲不应哺乳。
7、儿童用药：本品应只由专科医生在儿童/青少年中使用。本品在儿童/青少年的治疗经验仅限于少数(10到17岁)杂合子型家族性高脂血症。阿托伐他汀钙片在儿童/青少年患者人群的推荐起始剂量为10mg/日，剂量在20mg/日以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，阿托伐他汀钙片用于儿童/青少年时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。尚未进行阿托伐他汀钙片用于青春期前或者小于10岁患者人群的对照临床试验。
8、老年用药：临床研究中39828名服用阿托伐他汀钙片的患者，15813名(40%)≥65岁，2800名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因素，因此阿托伐他汀钙片应用于老年人群应谨慎。
9、肝功能损害患者用药：阿托伐他汀钙片禁用于有活动性肝病的患者，包括不明原因的肝脏天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平持续升高。