转自临床试验前沿信息
BIA 10-2474 I期试验信息更新
及我们的疑问、认知？
当地时间2016年1月15日葡萄牙公司Bial-Portela& Ca在法国一家专门做I期试验的临床研究中心（BioTrial公司，一家CRO公司）进行的一个一期临床试验发生严重事故。服药的6个人健康志愿者，已有1人脑死亡，3人出现不同程度的神经学症状导致住院，其中三人可能有不可逆损伤，另外1人正处于观察中但未出现症状。 但是自事件首次公开以来，由于缺乏官方信息，外部专家和公众很大程度上处于盲人摸象当中。有前法国国家医疗保健安全科学顾问委员会成员透露，法国国家医疗事故的调查通常不是很透明。缺乏透明已成法国监管机构的特征，且认为这有利于在达成明确的结论前维持保密状态。 无论是法国当局，还是BioTrial，又或是Bial公司，都未对外公开化合物的分子式，BIAL公司只是公开了该药物属于FAAH抑制剂（脂肪酸酰胺水解酶）。FAAH是一种能分解大脑中所谓的内源性大麻素的酶，而抑制剂被认为是对抗慢性疼痛的一种可能疗法，与其PIPELINE中的神经或精神疾病还有一定的冲突。但从BIAL公司的PIPELINE（详见下图）专家们仍可推测为BIA 10-2474代号,再通过专利号US 2015/0174103 A1，确定了其分子结构式。但是仍未有官方给予确证。 事情的详细情况如下： 2015年7月，BioTrial（CRO）启动了一项Bial公司的I期临床试验，该研究2015年6月被法国监管部门批准，2015年7月3日通过 Brest地区伦理委员会。7月9日正式试验。共招募128名健康受试者，18-55周岁的男性或女性受试者，根据法国当局透露：该研究采用三个阶段设计，90个受试者在前面两个阶段接受了试验药物，未有严重的不良事件被报道。在试验评估多剂量的第三个阶段，2016年1月7日6名男性健康志愿者第一次接受同一剂量（最高剂量组[1]）的口服连续给药后，第一例受试者1月10日住院并脑死亡，1月17日死亡。服用同一剂量其余五人，也都相继住院治疗，其中4人神经受到不同程度的损伤（3人很大可能为不可逆性损伤），脑部MRI显示出血性坏死性病变，病情严重但是稳定，另外1人已经出院。目前BioTrial所有的试验都已经停止。 后续更新1：当局正在联系谁接受药物在低剂量的受试者，安排了84例受试者体检; 18名受试者进行了神经检查，末表现出任何不良症状。 对于FAAH抑制剂： 默克(MK-4409)，辉瑞（PF-04457845）,强生(JNJ-42165279)等都在开发，也未有出现类似毒性报告。目前来看FAAH本身机制导致的可能性应该不大。 kikido的疑问： 1）药物结构仍然未能有确证，只有确实了化学结构，药物学家们才能寻找其毒性靶点； 2）Bial公司未能公布其临床前的毒性谱数据； 3）试验设计方面问题我们还想了解更多的细节： 试验具体设计是什么？目前我们知晓分三个阶段，前两个阶段推测为单次给药及扩展试验，第三个阶段是连续给药，连续给药的首个剂量出现严重毒性。 各剂量组的设定，特别是单次转连续口服的剂量。现今社会，靶向药物早期临床，越来越多的单次和多次的融合设计，特别是针对早期肿瘤患者，导致传统药物，对于单次剂量上连续剂量的研究认识越来越缺乏关注安全性。 之前有新闻报道安慰剂有38例，在I期健康受试者中为什么要设定那么多安慰剂对照吗？而且从现在的披露来推测多次给药还未设定安慰剂，那么集中于单剂量的那么多安慰剂基本没有价值。早期设定安慰剂对照是可以设定4：1或者3:1的比例，选择安慰剂的基础还是针对于药物的毒性谱本身以及实际的对比价值。 单次给药剂量设定的依据，单次给药MTD及剂量限制性毒性，连续给药起始剂量依据？ 单次药代动力学是否存在数据？又是如何设定连续给药剂量和间隔依据的？等等。 4）不可逆的神经毒性到底什么原因？单次给药无任何毒性，其他FAAH同类机制大都已经上到II期。未来我们跟踪分析。 目前来看FAAH的本身机制的可能性已经很小，是生产的原因？运送的原因？用药剂量过量等操作原因？还是由于药物本身蓄积性导致的毒性？治疗窗过窄导致？还是药物作用脱靶导致？我们等到官方的调查报告以及专家们的分析。 考虑到单次给药无毒， 我觉得可能的原因为过激性设计，当然也不排除药物本身的问题。 5）专门做I期的临床研究中心，缺乏专科医师，是否能够及时应对这么突发的严重情况呢？等待调查。 6）本次试验有1900欧元的补偿费用，这若是住两周的左右的费用，也不是很高。虽然都是穷人或学生来做，伦理风险也应该是可控的。但是对于健康人的重大恶性事件是灾难性的，就如2006年英国的“大象人'事件一样。 我们对这件事的认知： 从过去认识现在，”大象人“给我们带来的经验， 机制认知有限：人类对免疫系统的认识还存在很多的盲点，即使存在充分动物试验的数据，也不能完全保障初始人体安全性或者可能出现相左的结果； 起始剂量的选择——更应考虑安全，起始剂量的安全性未能估算好（猕猴安全剂量的1/500；） 英国政府为了吸引医药公司到英国进行临床研究，对药物临床研究审批比较宽松； 对于同类药物的临床研究情况及调研不够（Parexel和德国药厂），2005 年美国就有单抗隆抗体（与 TGN1412 同类的药物）在患者身上发生严重的毒性反应； 同步招募8人; 特别是最后一条，同剂量组先招募1人，在观察较长的时间后无异常，才继续纳入后续受试者，可惜了，我们至今仍在犯同样的错误，我们必须重视； 法国这些年也为了吸引医药公司到法国做临床试验，对药物的研究审批相当的宽松，可能会导致试验方案的安全性风险的审核流于形式。 对于相同机制之类的药物认为安全，只能说明机制本身无问题，并不能推及药物本身的毒性无问题，动物毒性没有问题不能推及人体，单次给药的毒性不能推及连续给药的毒性。之前同类药物的安全无毒给试验设计者带来了”烟雾“，可能会放松警惕。 创新药试验未知的风险很大，我们务必不能激进或冒进，要确保受试者的安全，否则带来的灾难不可想象！ 编辑：余帆
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