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医麦客：“抗癌神药”有了新发现
2017年12月24日/医麦客 eMedClub/--近年来，以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂横跨多种癌症类型的突破性进展，给无数的肿瘤患者带来了希望，我们已是有目共睹。但不可否认的是，这类“抗癌神药”也会有不适合的肿瘤类型和失败的临床试验。
相比较于晚期黑色素瘤及肺癌，PD-1/L1抑制剂对于包括胰腺癌和脑胶质瘤在内的其它致命性的癌症类型的疗效甚微，有效率只有10%-40%，所以很多患者都特别想知道自己是不是这些幸运儿。
而关于患者是否能够从这种免疫疗法中获益，PD-L1表达的检测已经不是一个新话题了，不管是引领行业的PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo，还是迎头赶上的PD-L1抑制剂Tecentriq，PD-L1高表达的患者群体在缓解率和生存期上略胜一筹都是不争的事实，但这不代表PD-L1阴性的患者就没有效果。
肿瘤突变负荷越高，癌症免疫治疗药物的成功率就越高(图片来源 NEJM)
而除了检测PD-L1表达水平之外，近期，TMB检测也开始崭露头角，相关研究表明，其亦或许能够同PD-L1一样，成为预测PD-1效果的生物标志物。TMB，也就是肿瘤突变负荷(Tumor Mutation Burden)，简单来说，就是肿瘤细胞DNA上究竟承载了多少突变，是从基因组层面对肿瘤的探索。
12月21日，JohnsHopkins Kimmel癌症中心的研究人员在《新英格兰医学杂志》公开发文：表示“突变负荷”或肿瘤DNA中存在的突变数目是预测检查点抑制剂的这类免疫疗法针对不同癌症产生反应的良好标志物，可以用来指导这类免疫疗法的临床试验。
Mark Yarchoan 博士作为该研究的领导者，他表示，在此之前已经有人提议，用突变负荷来解释为什么某些癌症比其它癌症对免疫检查点抑制剂的反应要更好。Johns Hopkins Kimmel 癌症中心和Bloomberg-Kimmel 癌症免疫疗法研究所的Dung Le博士及其他研究员通过实验表明，相比较于突变数量少的结肠癌，突变数量高的结肠癌更可能对检查点抑制剂做出反应。然而，他们并不清楚突变负荷究竟对于免疫检查点抑制剂在多种不同癌症类型上的效果有多大影响。
为此，Yarchoan、Alexander Hopkins以及Elizabeth Jaffee共同梳理了使用检查点抑制剂治疗多种不同类型癌症的临床试验结果的医学文献，并将这些发现与来自不同肿瘤类型的数千个肿瘤样本的突变负荷数据结合起来。通过分析27 个不同癌症类型，研究人员发现了一种明显的联系：一种癌症类型的突变负荷越高，对检查点抑制剂有反应的可能性就越大。而且值得注意的是，超过50%的癌症对于检查点抑制剂的反应程度，均可由该癌症的突变负荷解释。
Hopkins 表示：“肿瘤突变负荷越高，免疫治疗的有效性也就越好。这种说法乍一听似乎不太合理。但就免疫疗法而言，突变数越多，免疫系统识别到肿瘤的可能性也就越大。”
而在此项研究公布之前，百时美(BMS)10月份公布的一项名为CheckMate-032的试验数据，也再次证实了上述观点。
这是一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组。一组接受PD-1抗体Nivolumab(Opdivo)治疗，一组接受PD-1抗体Nivolumab(Opdivo)和CTLA-4抗体Ipilimumab(伊匹单抗)联合用药。令人失望的是，401位患者的平均有效率只有11%。但是，研究人员通过对其中211位(53%)检测了肿瘤突变负荷(TMB)的患者进行深入的分析，却有重大发现！
据突变水平分为高、中、低不同亚组，＞247Mb为高突变负荷，＜143Mb为低突变负荷，143-247为中突变负荷。分析数据表明，低突变负荷和中突变负荷的病人，有效性相似。但是高突变负荷的一组有点让人望尘莫及了，尤其在联合治疗组。有效率翻倍还不止，生存率直接是3倍。更夸张的是，中位总生存时间，低、中、高分别是3.4个月，3.6个月，22.0个月，相差了6倍多！
虽然这一结果对于他们研究的大多数癌症都是符合的，但也存在例外，例如罕见而侵略性很强的皮肤癌-梅克尔细胞癌，突变数中等，但对检查点抑制剂的反应确实相当好的。相比之下，最常见的结肠癌类型突变负荷中等，但对检查点抑制剂反应较差。
但总体而言，这些研究结果可指导临床试验，用来在尚未试用过这些药物的癌症类型上测试检查点抑制剂的有效性。亦或是寻求促进低突变负荷的癌症出现和高突变负荷的癌症一样的反应的方法，从而增强这类免疫疗法的有效性。接下来，该研究团队计划将此项研究延伸，旨在进一步探索突变负荷是否可能成为指示个体患者癌症对此类检查点抑制剂药物有良好反应的指标。
参考出处：
https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases
https://medicalxpress.com/news/2017-12-tumor-mutations-equals-higher-success.html
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01928394
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