Mao.Donglei@PharmaDJ.com
总第604期
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肿瘤药临床试验的话题在上个月润东医药主办的“中国药物临床试验高峰论坛”上第一次被组织讨论。本届大会的讲者包括活跃在肿瘤领域的研究者吴一龙，以及负责肿瘤药审评的药品审评中心（CDE）化药临床一部的审评员陈晓媛等行业专家和政府官员。
CDE化药临床一部的审评员陈晓媛
图片由大会提供
2002年加入CDE的陈晓媛在同行眼中是一个很勤奋、肯学，懂得依靠数据做判断的审评人。她经历了CDE历史上数次审评积压，最近一次是2014年。2万多件的积压重任最终导致国家出台一系列鼓励创新的改革措施，以期解决注册积压同时改变以仿制为主的产业格局，这也几乎成了每一位审评员谈及改革目的必然涉及到的话题。
创新药研发的核心
很长时间里，仿制药审评思路和模式限制了新药研发的灵活性，今天的改革措施更多都是围绕鼓励创新。肿瘤药无疑是最火热和影响最大的领域。2015年12月~2018年5月，CDE公布了28批优先品种，其中肿瘤品种57个。在解决临床急需中，肿瘤药始终在优先序列里排名第一，成为兵家必争之地。
陈晓媛在她的报告里介绍了目前国内肿瘤药审评的情况。
据CDE统计，2017年批准的创新药临床试验申请有170件。其中，抗肿瘤药临床试验申请达72件 。肿瘤药临床试验占创新药试验数量几乎一半的趋势与过去10年一致。2005~2010年，肿瘤药占比创新药达30%以上，近两年已达40%以上，该领域依然是创新药研发的核心。
陈晓媛所在部门的同事经常被来访的企业问到一个问题，那就是目前在研的肿瘤药里，国产药和进口药谁的多？她在幻灯片中告诉大家，两者各占一半。
截至2018年5月，正在申报的抗肿瘤国产新药有15个，其中盐酸安罗替尼胶囊在2018年3月份进入CDE审评，5月9日已经获批上市。特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液以及注射用卡瑞利珠单抗都是今年3、4月份进入CDE审评的品种，目前都在审评中。
抗肿瘤进口药方面，除了刚刚获批的nivolimab和Ixazomib，正在等待审评或临床核查的品种有12个。15个国产药与12个进口药相比较，陈晓媛说，可见国内创新药研发投入已大大提高。
从品种创新性来看，10年前国内很多创新药还是Me-too品种，现在但凡国外有的新靶点，国内基本都有涉及，跟踪的很紧。她说，国外First in Class的靶点总是走在前面，从这一点来讲，我们与国外仍存在一定差距。
积极申请肿瘤药沟通交流
全球同步研发是越来越多被采用的策略，随着政策的放开，现在，一些公司甚至采用了更加激进的策略。他们让国外研发的产品先在国内上市，然后在美国或欧洲上市，这对国内研究者、申办方及监管部门来说，挑战很大。这对于陈晓媛而言，难度也很大，因为每个审评人员面对的都是全新的东西，做评审的时候手头没有可借鉴之处。更多的时候需要多方沟通与协作，在实践中探索。
由此带来的工作上的变化在于，除了审评之外还需要花更多时间和精力进行沟通交流前的准备以及与企业面对面的咨询。为了提高沟通交流的质量和效率，审评员看的资料比具体审评一个品种的资料还要多。
肿瘤药物研发热烈，近两年沟通交流的申请明显增加。她举了另一组数据说明肿瘤创新药在所有适应症新药里的沟通交流是最多的。2017年全年共有65场交流，今年前4个月就已经开展了39场沟通交流会。
密集的沟通交流申请成为厂家“保证最大成功”重要的手段，这一制度的主旨是将临床试验的风险一一最小化，实现临床审批从“明示许可”变为默示许可——把原来的分期审批变成过程中的风险控制——重视临床试验过程监管的目标，陈晓媛说。
根据国家改革方向，临床试验申请（IND）的审评时限要实现60天完成，未来列入优先审批的上市申请（NDA）也要求在6个月完成，这些将大大缩短创新药研发在审评审批环节的时间周期。
创新药研发在中国正以子弹头的速度向前。
“在多年前，当全球还在为克唑替尼从开始做临床到上市只用5年时间而惊讶，没想到过了几年，就有只花了两年半从开发到上市的奥希替尼出现。”
她在报告中引用的这一案例用以说明全球新药研发审评速度的变化，让人印象深刻。进而解释说，由于精准医疗的出现，生物标志物（biomarker）让研发人员在创新设计上更加灵活。一些药物研发周期明显缩短。
解决临床急需的状况
从CDE批准的肿瘤新药数量来看，2012~2017年，美国FDA共批准了67个肿瘤新药。其中只有5个新药在中国上市。过去的2015~2016年，CDE只批准了阿比特龙和阿昔替尼两个进口药上市。到了2017年，共批准了8个进口新药，虽然比国外慢很多，但应该是CDE历史上审评产出最高的一年。
她预计未来一年有多个新的抗肿瘤产品申报和获批，NDA申报或将出现“井喷”现象，陆续会有多个PD-1抑制剂今年在国内上市，极大解决药物急需的情况。
去年12月20日，CDE还出台《临床急需药品有条件批准上市的技术指南（征求意见稿）》，目的是将一些有临床潜力和有价值潜力的产品提前批准上市，以解决临床急需的状况，上市后再进一步确认试验，如未能证实其获益再撤市，以保障潜在的风险。
陈晓媛回答现场企业研发人员华烨的提问
冬蕾摄影
这类品种往往都是走优先审评渠道的。江苏恒瑞研发的抗HER2的小分子药物马来酸吡咯替尼片是今年纳入优先审评和有条件批准的一个案例。该产品在Ⅱ期临床研究数据显示了突出的临床优势，与对照组相比，PFS从7.0个月提升至18.1个月。
面对这样的数据，CDE接受申请人以Ⅱ期试验数据申报上市，正在进行的Ⅲ期试验作为批准该药上市后承诺的数据。这也是借鉴了美国加速审批和突破性治疗的政策。近两年CDE也和不少早期临床数据显示出突出的临床优势的产品探讨了有条件批准的研发策略，预期在接下来几年里，会有不少这样的产品陆续申报上市。
全球同步开发把越来越多新东西新尝试带到中国，新靶点新机制新的临床试验设计给各方都带来了挑战。在科学和管理的权衡上，如何基于有限的数据有条件批准上市是审评部门最大挑战。
安全性和有效性在没有足够数据支持的情况下，肿瘤药研发和审评尤其需要清晰和多元化的思维权衡获益与风险。陈晓媛最后总结道。
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