导读：技术指南好比“五三”辅导书，是每个技术研发人员的必备手册之一。它是有效指导生物类似药研发的技术保障，究竟各国在生物类似药的药学研究、非临床研究、临床研究中注重哪些科学考虑因素呢？本期，小编带你走进生物类似药研发的技术领域一探究竟！本篇首先介绍美国、欧盟、日本及韩国的相关内容，阅读时间十分钟以上哦，建议收藏或浮窗。
一、美国
FDA在关于确定生物相似性的方法的指南中描述了重要的科学考虑因素，包括：
证明生物相似性的逐步递进方法，其中包括拟申请产品和参照药在结构、功能、动物毒性、人体药动学（PK）和药效学（PD）、临床免疫原性以及临床安全性和有效性方面的比较研究；
FDA采用证据完整性方法来审评生物类似药申请，这符合FDA长期以来审评科学证据的方法；
开展相互比较的结构分析、功能试验、动物试验、人体PK和PD研究、临床免疫原性评价和临床研究（包括临床研究设计问题）的一般科学原则。
1. 药学可比性研究
FDA对于生物相似性证明的期望如下：首先，申办方需要通过最先进的技术对拟申请的产品和参照药进行广泛地表征，对两种产品开展广泛的表征是证明生物相似性的基础。预期拟申请产品的表达构建体与参照药具有相同的一级结构，即氨基酸序列相同。对于预期不太可能会改变产品性能的N型或C端截断等小修饰，需要由申办方加以论证或解释。此外，申办方应考虑蛋白质产品的所有相关特征如一级、二级、三级和四级结构；翻译后修饰和生物活性，以证明拟申请产品与参照药两者高度相似。结构和功能表征的比较研究越全面和越稳健，则选择用于动物和/或临床试验的针对性方法从科学角度而言也会越合理。申办方应使用适当的具有足够灵敏度和特异性的分析方法对蛋白质的结构进行表征。
2. 非临床研究
功能性试验
蛋白质产品的药理活性应通过体外和/或体内功能试验进行评估。体外试验可能包括但不限于生物学试验、结合试验和酶动力学试验。体内试验可能包括使用疾病的动物模型如展示一种疾病状态或症状的模型，来评价对药效学标志物或疗效指标的功能影响。使用这些类型的试验进行拟申请产品与参照药之间的功能评估也是支持生物相似性的重要组成部分，并且可以从科学角度证明用于动物和/或临床检测时所选择的特定方法的合理性。
申办方可以使用功能性试验来提供拟申请产品与参照药在生物学活性和效力方面高度相似的额外证据，并/或支持拟申请产品和参照药之间没有临床上有意义差异的结论。与结构评估相同，期望申办方提供代表性批次选择的证据，并包括批次数量。
动物数据
除了FDA确定不需要开展动物研究以外，生物类似药申请应包括基于动物研究（包括毒性评估）的证明生物相似性的信息。可将动物研究结果用于支持拟申请产品的安全性评估，并且动物研究也被更普遍地用于证明拟申请产品与参照药之间的生物相似性。
3. 临床研究
一般考量
拟申请的生物类似药的申办方必须在提交给FDA的信息中包含证明“该生物制品在产品的安全性、纯度和效力方面与参照药相比之间没有具有临床意义的差异”的信息。申办方应当从科学角度论述临床研究计划的范围和临床研究的类型（即比较性人体PK、PD、临床免疫原性或临床安全性和有效性研究）。FDA期望申办方开展比较性人体PK和PD研究（如果有相关的PD测量）以及临床免疫原性评估。如果在进行这些研究后仍然存在生物相似性的不确定性，则需要进行额外的一项或数项比较性临床研究来进一步评估两种产品之间是否存在临床意义的差异。
人体药理学数据：比较拟申请产品与参照药的人体PK和PD研究通常是证明生物相似性的基本组成部分。
临床免疫原性评价：确定拟申请产品与参照药之间在免疫应答方面没有临床意义的差异是生物相似性证明的关键要素。预期至少开展一项临床研究，其中包括拟申请产品的免疫原性与参照药的比较。
比较性临床研究：如果申办方认为不需要，应当进行科学论证。以下列举了可能会影响所需要的比较性临床研究数据的类型和程度的因素：参照药的性质和复杂性；结构和功能表征的广泛性；比较性结构研究、功能试验和非临床试验的结果和局限性（包括观察到的差异程度）；结构、功能、非临床药理学以及毒理学差异可以预测临床结局差异的程度，以及对参照药的作用机制和疾病病理学的理解程度；已知的人体PK或PD在多大程度上可预测临床结果；参照药及其所属治疗类别药物的临床经验的广度，包括安全性和风险获益概况、适当的安全性和有效性的终点和生物标志物；拟申请产品的任何其他临床经验的广度。
2. 临床终点
申办方应当在比较性临床研究中使用能够评估拟申请产品和参照药之间具有临床意义的差异的终点。如果科学上能够支持，可以使用与参照药临床研究中主要终点不同的终点。在一项比较性临床研究中评估多重PD测量可能会增加研究的敏感性。终点的充分性取决于PD测量与临床结果相关的程度、支持生物相似性的结构和功能数据的程度、对作用机制的理解、以及受影响结局的性质或严重性。
3. 临床研究人群
研究人群的选择应当允许评估拟申请产品和参照药之间具有临床意义的差异。通常，研究人群的特征与参照药获批用于相同适应症所研究的人群特征相同。然而，某些研究采用的人群可能与支持参照药获批的临床研究不同。如果在参照药批准后开发了与治疗缓解相关的遗传预测因子，则有可能会使用具有该缓解标志的患者作为研究人群。
4. 临床试验的样本量和研究持续时间
比较性临床研究所选择的样本量和持续时间应足以允许检测两种产品之间临床意义上的差异。某些终点（如PD测量）可能比临床终点更敏感，从而使得可以进行持续时间较短、规模相对较小的研究。在比较性临床研究的样本量和持续时间可能不足以检测相关安全信号的情况下，可能需要对安全性和免疫原性进行单独评估。
5. 临床试验的设计和分析
生物类似药开发计划中比较性临床研究的设计应当能明确拟申请产品与参照药之间是否存在临床意义的差异。研究设计应当考虑到比较性结构和功能表征、动物试验、人体PK和PD研究以及临床免疫原性评估获得的数据所产生的残留不确定性的性质和程度。一般而言，FDA将要求开展一项或数项临床研究以产生统计学证据，即通过超过一种设定的边界证明拟申请产品非劣于参照药，同时通过超过一种（可能不同）设定的边界证明拟申请产品不优于参照药。
6. 对生物类似药具体产品临床试验的预期要求
FDA已发布了生物类似药研发项目中对临床试验的总体预期的指南。但尚未制定针对具体产品类别的指南。生物类似药生产商可以通过与FDA召开会议，以及其他生物类似药开发商进行的临床试验的公开信息来了解FDA对具体产品的临床试验的期望要求。
二、欧盟
欧洲药品管理局（EMA）人用药物委员会（CHMP）制定了基于科学专题的指导原则，使申请人能够更全面地了解研发及审评要求。对于生物类似药，特别是复杂的产品如单克隆抗体，通常有多种不同的方式来开发类似产品。鉴于这种复杂性，管理当局在制定一般原则性指南的基础上，还制定了具体品种指南。
在生物类似药指导原则2015版总则[CHMP/ 437/04 Rev1]中，生物类似药定义如下：在欧洲经济区，生物类似药是一种生物制品，它含有已经获得许可的原研生物制品（参照药）的活性物质。需要确立与参照药在质量特征、生物活性、安全性和疗效上具有相似性。
1. 药学可比性研究
EMA开创了生物类似药的概念。生物类似药研发计划的目的是证明该产品与参比生物制品高度相似，旨在表现出相似性，而不是重新观察是否具有临床获益。
此研发模式是基于监管机构在评估新生物制品时学习到的相关经验。生物类似药研发模式基于可比性评估，依赖于先进的分析技术以便更好地表征生物制品。
值得注意的是，生物类似药可比性研究所需的数据要求明显高于生物制品生产商变更工艺所需的可比性数据。
2. 非临床研究
在2014年题为“生物类似药进入临床无需动物研究：欧盟式转变”的出版物中，欧盟监管机构得出结论，体内毒理学对比研究不应作为常规研究开展，只有在有正当理由的特定情况下方可开展。目前欧盟已经采取了默认的立场：即在一般情况下不需要开展此研究，转而更多地依赖比较分析数据和比较体外功能数据，因为这些数据可以更敏感地检测到差异。
3. 临床研究
根据生物类似药“总则”指导原则，整个研发项目应采用单一参照药。然而，同样的指导意见也允许使用同一原研药公司生产的但经不同国家批准的参照药,但需要采用“桥接”方式且必须符合与EMA类似的标准。“为了促进生物类似药的全球发展，并避免不必要的重复临床试验，申请人可以在某些临床研究和体内非临床研究（如果需要）中比较生物类似药与未取得欧洲经济区（EEA）许可的参照药（即非EEA许可版本的参照药），非EEA许可版本的参照药需要得到具有类似的科学和管理标准的监管机构的许可（如ICH国家）”。
该准则还明确指出，如果采用这种方法，申请人需要提交相关数据以证明使用非经EEA认可的参照药数据的合理性，同时为获批EMA参照药提供科学的桥接。桥接数据将始终由3个产品的药学分析和体外研究比对结果组成，并且在必要时可能包括临床药代动力学和药效学的比对数据。
三、日本
在日本，最初的关于生物类似药指导原则发布于2009年，其后又发布了配套的通知和问答指南。
1. 药学可比性研究
生物类似药在研发过程中发生生产方法变更时，根据需要参照ICH Q5E指导原则进行“同等/ 同质”评价。
在生物类似药的研发中，希望研发人员在不影响有效性的范围内积极采用最新的安全对策。
细胞库系统的建立。
原则上生物类似药的剂型与给药途径要与原研生物药的相同。在制剂的设计不影响产品的有效性、安全性的情况下，制剂处方可与原研生物药的不同，也可适当的选择使用不同的辅料。
不要求贮藏条件及有效期一定与原研生物药相同。在评价生物类似药原料药和制剂的特性的基础上，原则上建议开展影响因素试验、加速试验等稳定性试验。稳定性试验的相关内容要遵照ICH Q5C指导原则“生物技术/生物制品稳定性试验”。
由于原研生物药的原料药可能难以获得，可使用原研生物药制剂本身或从制剂中提取纯化的相当于目标物质的受试品进行试验。
2. 非临床研究
应在充分进行质量特性分析的前提下，开展非临床试验。不仅是原研生物药与生物类似药的质量特性的同等性/同质性的评价结果，还有相同目标物质为有效成分的其他制剂的使用情况及文献信息均对安全性评价具有重要作用。
从多次给药毒性试验的结果及原研生物药已获取的有效成分特征的信息中，无需特别判断，考虑实施生物类似药的其他常规非临床安全性试验（非临床试验的安全性药理试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验等）的必要性较低。
体外生物活性的同等性/同质性试验可充分评价的情况下，不是必须开展体内药效学对比试验，但开展体内药理试验往往可以获得早期临床试验的有用信息。因此，根据需要应考虑开展体内药效学试验。
3. 临床试验
申办者应进行PK的可比性研究。
如果可能的话，需要选择适用于观察临床疗效的PD标志物，并使用合适的PD标志物进行对比研究。
生物类似药的可比性应通过临床研究来评估。
如果PK/PD研究足以证明期望的临床终点的可比性，则可省略其他临床研究。
临床安全性研究方面，应考虑进行免疫原性研究。在临床开发的适当阶段，应对抗体形成和其他免疫原性进行研究。
四、韩国
2009年，韩国食品药品安全部（MFDS）以欧盟、日本和WHO的指南为基础，发布了《生物类似药评估指南》作为总体性指南，并于2010年生效。此后，基于生物类似药的研发，相关的临床和管理经验和全球监管协调，不断在修订现有指导原则的必要性上达成共识，最终对现行指导原则进行修订,又陆续发布了辅助性专项指南。最新版《生物类似药评估指南》于2015年10月发布。
目前的指导原则包含了原则和指南，《生物制品审评与批准条例（MFDS通知）》中规定了为批准生物类似药应进行的资料评估要求。
原则上，生物类似药可以适用于所有类型的生物制品。但是它们被明确定义为其主要成分已被很好地描述的蛋白质类物质。它们应该是通过比较特性研究的结果和非临床或临床研究结果，可验证其可比性的产品。
现行的指导原则描述了参照药与生物类似药在质量、非临床和临床研究方面可比性研究的原则。
1. 药学研究
质量评价
生物类似药产品的质量应包括两方面的评价：对生物类似药产品本身的质量评价和生物类似药与参照药可比性的评价。两项评价均应符合《生物制品审评与批准条例（MFDS通知）》的规定及其他相关指南的要求。
制造过程
生物类似药产品通过自身的生产过程生产原料药和药品。生产过程质量应遵循GMP，生产过程管理档案应包括质量管理、生产工艺管理和验证。此外，如果生物类似药生产中发生变更，须符合《生物制品在制造过程中变化的可比性指南》或ICH Q5E的相关可比性研究，也应评估制造过程变化后的可比性。
质量评价的可比性研究
比较生物类似药产品与参照药之间的质量特性极为重要。生物类似药和参照药的可比性研究应该进行头对头的直接比较。如果无法直接进行比较，则可能需要从药物产品中分离出药物。但需要提交相应资料来证明分离药物的特性很少变化和样品分离过程的验证。最终的可比性研究应考虑非临床或临床以及质量数据。
可比性的可接受范围应根据参照药的足够数据来确定。定量范围应以测定的参照药质量属性范围为基础，不应超出代表性参照药批次的可变性范围，除非另有理由。可接受标准可能需要采用描述性统计方法来确定。
证明生物类似药与参照药之间的质量可比性，应该用最先进的技术来检测其差异，并采用有效的分析方法。此外，关键的工艺参数、制造过程的验证和额外的非临床或临床数据也应予以考虑。
2. 非临床研究
生物类似药产品的非临床研究是可比性研究的一部分，应该以比较的方式进行参照药和生物类似药产品之间的设计。非临床研究可按照现行指南（如ICH S6文件）进行。非临床研究的设计需要对产品特性有清楚的了解。分析可比性的结果应考虑到对有效性和安全性的潜在影响。
在非临床和临床研究中，应使用相同的参照药。质量研究中也应相同。
体外和体内试验都应根据不同的情况下每种产品的特性来考虑，应该对每项研究进行充分验证。
3. 临床研究
关键的临床数据应来源于最终生产过程中得到的产品。如果临床研究中使用的药品的生产工艺不同于提交上市批准时的最终生产工艺，那么可能需要额外的数据来说明差异。
临床可比性研究包括PD、PK和有效性研究。如果确证的PK/PD数据能够证明可比性，则可以省略有效性研究。
PK研究
PD研究
一般而言，PD研究可以与PK研究相结合，PD指标应与临床疗效相结合。生物制品可能会表现出剂量效应关系以及产品之间PK参数的变化。因此，PD和PK数据在评估生物类似药产品与参照药之间的可比性时将会发挥作用，特别是这些研究将提供有用的在不同剂量下剂量反应关系和在体内暴露反应关系的信息。
有效性研究
参照药的剂量研究和给药途径应当被用于生物类似药的研发。因此，无需进行生物类似药的剂量探索研究。采用与参照药相同的给药剂量、给药途径以及适应症，建议基于等效性假设而不是非劣效性假设来设计药效试验。只有在提供了有效的科学证据，参照药的安全性和耐受性、剂量范围、剂量–反应关系或其他合理的情况下才能考虑非劣效性研究。
安全性研究
为了确定生物类似药的安全性，上市前应获得足够患者数量的临床安全性数据。安全数据从临床试验中获得，主要基于短时间内经常发生的不良事件（AEs）。生物类似药与参照药之间的安全性比较应根据不良事件的类型、发生率和严重程度确定。通常源自临床试验的生物类似药的安全性数据在批准时提交是可以接受的，同时上市后监测（PMS）研究需要仔细地监测并提交监管机构。
免疫原性
尽管生物类似药产品与参照药之间安全性和有效性具有可比性，但这两者之间的免疫原性可能存在差异。在上市前需要进行生物类似药产品与参照药之间抗体形成的频率和模式，以及从免疫反应中产生临床效果的比较。
一般来说，人类的免疫原性无法通过动物实验来预测，应该从临床研究的人体受试者中评估。
课题研究团队
课题负责人
邵 颖
亦弘商学院研究员
课题组成员（按姓氏拼音排序）
陈 亭
苏州康宁杰瑞生物科技有限公司副总监
陈 宇
罗氏（中国）投资有限公司注册总监
傅道田
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司总经理，亦弘商学院研究员
巩 威
上海复宏汉霖生物技术股份有限公司副总监
靳 征
沈阳三生制药有限责任公司研究所研发总监
李 洁
辉瑞中国注册战略事务部负责人，亦弘商学院研究员
李光慧
美国安进生物公司法规战略和运作负责人
马玉琴
原亦弘商学院研究中心研究助理
王 冲
上海药品审评核查中心药品审评员
王海彬
浙江海正药业股份有限公司董事/高级副总裁，亦弘商学院研究员
王海辉
辉瑞投资有限公司注册总监，亦弘青年研究学者
王 俭
加拿大卫生部生物药品及基因治疗局放射及生物治疗评审中心临床评估部负责人
王 曦
旭化成医药科技（北京）有限公司总经理助理
王晓东
辉瑞投资有限公司注册事务经理
吴其威
珠海市丽珠单抗生物技术有限公司工艺开发副总
杨建红
亦弘商学院研究中心执行主任/研究员
张克坚
中山大学药学院教授，广东华南新药创制中心首席科学家，亦弘商学院研究员
张薰文
美国安进生物公司亚洲政策及中国法规负责人
张彦彦
亦弘商学院研究中心高级主管/主任助理
张哲如
天境生物技术有限公司总裁，亦弘商学院研究员
周 耘
浙江省食品药品监督管理局药品注册处副处长
朱永红
罗氏研发（中国）有限公司转化医学项目负责人
项目管理
杨建红
亦弘商学院研究中心执行主任/研究员
张彦彦
亦弘商学院研究中心高级主管/主任助理
协助研究单位
浙江省食品药品监督管理局
上海药品审评核查中心
课题支持单位
辉瑞（中国）投资有限公司
安进生物技术咨询（上海）有限公司
沈阳三生制药有限责任公司
致谢
感谢课题组成员、课题协助研究单位、支持单位以及研究过程中给予帮助和支持的业界同仁，感谢您的观点和经验的分享！
声明
本篇内容已在《现代药物与临床》杂志2019年第4期中发表，题目为《各国生物类似药技术指南体系的比对研究及完善我国生物类似药技术指南体系框架的建议》。转载请联系我们，引用请注明来源。
下期预告
技术指南体系的建立不是一蹴而就的，其建立应该遵循科学的原则、方法与要求，并与国际标准接轨。WHO和我国又发布了哪些意见或指导原则呢？基于有效指导生物类似药研发以及研发需求的迫切性，针对我国生物类似药的技术指南体系，从哪些维度能够更好的完善我国技术指南呢？且看下期，不可错过哦！
