在ASCO 2017大会上，一个名为CEA-TCB的免疫治疗新药报告了两项I期临床试验结果(口头报告，摘要号：3002)，并引起广泛关注。
该药全称carcinoembryonic antigen CD3T-cell bispecific antibody (癌胚抗原CD3 T细胞双特异性抗体)，结构如下：
抗体的两臂上，各有一个抗CEA的高亲和力Fab片段，可同肿瘤细胞表面的CEA结合。同时，在其中一臂上，还有一个可同T细胞表面的CD3结合的低亲和力Fab片段。几个Fab片段在空间上有一定的活动范围。这种2-to-1的结构，使得CEA-TCB可以同时与肿瘤细胞和T细胞结合。
抗体Fc区域的存在延长了抗体在体内的半衰期，同时通过基因工程方法降低其同Fc γ受体(FcγR)的结合，从而降低了FcγR介导的输液反应。
CEA-TCB的作用机制是招募并激活T细胞，通过释放细胞毒素颗粒，选择性地杀死CEA高表达的肿瘤细胞(见下图)。值得注意的是，这种杀瘤作用不需要预先免疫。另外，T细胞还可以在激活的部位增殖。
体外研究还显示，抗PD-L1 (atezo)可以增强CEA-TCB的抗肿瘤活性(见下图)。
再来看看这次ASCO报告的临床试验数据。
两项研究分别对CEA-TCB单药(Study 1)和CEA-TCB联合atezolizumab (Study 2)进行了探索，设计上均为I期临床试验常见的剂量爬坡 + 扩展队列的形式。
研究纳入的患者的主要特征为：局部进展/晚期的CEA阳性的实体瘤，标准治疗进展或无法耐受，有可活检的病灶。主要研究目标包括安全性、耐受性、剂量探索、有效性、PK/PD等等。
研究纳入的主要瘤种为结直肠癌，其他还包括胰腺癌、非小细胞肺癌、胃/食管癌和其他肿瘤。所有患者均纳入安全性分析，本次报告的有效性结果主要是结直肠癌的(详见下图)。
安全性方面，绝大多数的不良事件主要发生在头2次给药，大多为1-2级，单药试验中3级以上不良事件的比例为7.9%，联合方案为8.1%。在CEA-TCB剂量≥40mg的患者中，3级以上治疗相关不良事件发生率为37% (单药)和39% (联合)，主要为输液反应和腹泻。治疗相关不良反应的详细数据见下图。
有趣的是，CEA-TCB可诱导肿瘤部位快速发炎(例见下图)，这同该药的作用机制是一致的；与此相关的不良反应是短暂的，且同剂量以及病灶的数量、大小、部位相关。
有效性方面，纳入分析人群的基线情况详见下图，主要的特征是：mCRC，之前重度治疗，大部分为MSS——也就是目前被认为无法从抗PD-1/PD-L免疫治疗中获益的人群。
从缩瘤情况看，剂量≥ 60mg的CEA-TCB在单药和联合方案中，都显示了临床活性(见下图)。
短期疗效方面，在剂量≥ 60mg的患者中，单药试验的ORR为6%，DCR为45%；联合方案试验的ORR为18%，DCR高达82%，颇为惊艳(详见下图)。
剂量≥ 60mg的CEA-TCB + atezo联合组的治疗结果详见下图。个人觉得有2个特点：一是疾病控制率很高，但是肿瘤缓解不“深”；二是疾病控制时间很较长。这跟很多其他抗PD-1/PD-L1治疗结果的特征很相似——问题是，这部分患者目前被认为对免疫检查点抑制剂原发耐药。
下图是一例MSS患者的影像学疗效评估。
研究结论认为，CEA-TCB在重度经治的MSS的转移性结直肠癌患者中，显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性；单药即具有临床活性，联合atezo之后活性增强；无论单药还是联合atezo，安全性谱均可管理；CEA-TCB有潜力在表达CEA的许多肿瘤中有效，从而让肿瘤免疫治疗惠及更多的患者。
目前，在结直肠癌免疫治疗中，最大的瓶颈在于，占晚期患者95%以上的MSS的患者对免疫检查点抑制剂的疗效不佳。CEA-TCB的出现无疑令人眼前一亮。相比免疫检查点抑制剂，CEA-TCB对适用人群的选择性要低得多：仅要求肿瘤高表达CEA即可，而超过90%的晚期结直肠癌患者都是高表答CEA的。除了自身的抗肿瘤活性，CEA-TCB还表现出与抗PD-L1治疗的协同效应，似乎能够逆转MSS患者对免疫检查点抑制剂的耐药，这为扩大免疫治疗在结直肠癌的应用又增加了新的选项。
此外，除了结直肠癌，还有许多肿瘤是高表达CEA的，比如胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等等。CEA-TCB看起来潜力无限，令人期待！
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