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作者｜圆圆
来源｜医学界内分泌频道
一名38岁的女性患者，2年前被诊断为桥本氏甲状腺炎，随后开始每日口服25mg左旋甲状腺素治疗。
1年前，她逐渐出现皮肤色素沉着，疲劳，食欲不振和肌肉酸痛等症状，并逐渐恶化。患者就诊于当地医院，并将左旋甲状腺素加量至每日50毫克。症状未明显缓解，八月余前无明显诱因下出现头晕，恶心，呕吐及低热，自行服用抗生素无效。入院后体检示全身粘膜和受压部位皮肤色素沉着伴白斑，黄斑轻度脱色，轻度斑秃，牙釉质发育不全，血压偏低（102 / 68 mmHg），甲状腺弥漫性肿大。
其他检查结果如表1所示：
表1：各项检查结果
入院后行消化内镜，内镜示消化道无明显病变。
内镜检查后一天，患者大汗淋漓，皮肤出疹，低血压（62 / 42mmHg），随后出现昏厥以及心室纤颤。做腹部增强CT检查，如图1所示，双侧肾上腺萎缩。
图1：腹部增强CT，箭头示双侧肾上腺萎缩
患者既往月经不规则，经量少，婚后6年生下一女。
你觉得可能的诊断是？
显然，患者自身免疫性甲状腺炎（桥本）和肾上腺皮质功能减退，卵巢功能减退的诊断都是确立的，但这3个诊断是孤立的吗？又该如何解释皮疹和轻度斑秃？
事实上，患者所有的临床表现都可以用一个诊断来概括：自身免疫性多内分泌综合征 (Autoimmune Polyendocrine Syndromes, APS)。——好长的名字！
APS是一种由多种内分泌腺体功能受损导致的临床综合征，包含APS-1（单基因病，罕见），APS-2（多基因病，较常见），X基因连锁多发性内分泌疾病-肠病（X-linked immunodysregulation polyendocrinopathy and enteropathy, IPEX）。
【APS主要症状示意图】
图1 APS主要症状示意图
APS-1的特征是在儿童时期发展了三种主要组分中的至少两种 - 慢性皮肤粘膜念珠菌病，甲状旁腺机能减退症和原发性肾上腺皮质功能不全（艾迪生病） 其他典型症状包括牙釉质发育不全和慢性肠病（腹泻或便秘）。约60％女性患者有原发性卵巢功能不全。少见症状包括双侧角膜炎，严重的畏光，周期性发热与皮疹，以及自身免疫性肝炎，肺炎，肾炎，胰腺炎和无脾症。若有这些发现，特别是在年轻患者身上发生以上几种症状同时出现的情况，应该考虑APS-1的诊断。如合并视网膜炎，干骺端发育异常，红细胞发育障碍和多关节炎也可以作为佐证。大型家系研究表明APS-1症状发作的表型和年龄差别很大，甚至在同一个家庭中也有显著差异。在大部分患者中，童年时期仅仅会出现APS-1的一到两种症状，而其他症状则在成年期后渐渐出现。症状的极大异质性使APS-1的诊断很困难，甚至往往在先证者死亡后，其轻症（milder form）兄弟姐妹通过基因测序后才能判定。但需要注意的是，与APS-2患者相比，大多数APS-1患者疾病表现出的症状较早发展，且更为严重。95%的APS-1患者IFN-1 的自身抗体呈阳性，常见的有NALP5，BPIFB1，KCNRG等。
X基因连锁多发性内分泌疾病-肠病（X-linked immunodysregulation polyendocrinopathy and enteropathy, IPEX）是一种极为罕见的遗传综合征，其特征为早发型1型糖尿病，自身免疫性肠病伴顽固性腹泻和吸收不良，皮炎/湿疹。IPEX患者多见的症状有嗜酸粒细胞增多和IgE水平升高，以膜性肾小球肾炎或间质性肾炎常见的肾脏疾病，后期表现可能包括自身免疫性甲状腺疾病和脱发。上述许多症状和APS-1是重叠的，但通常要比APS-1出现的早得多，也严重得多中。除非能及时接受免疫抑制剂治疗或进行异基因骨髓移植， IPEX患者在出生前几年就可能死亡。
与上述两个亚型相比，APS-2要常见得多，且女性多见。APS-2患者至少患有以下三种内分泌疾病中的两种：1型糖尿病，自身免疫性甲状腺疾病以及艾迪生病。随着病情发展，还可能出现乳糜泻，脱发，白癜风，原发性卵巢功能不全和恶性贫血，这些症状尤其多见于有艾迪生病的患者。需要注意的是，APS-2的症状发作通常出现在成年晚期,青少年发病并不多见。 目前，尚没有针对性检测APS-2的实验室检查，但测试自身抗体可以有助于评估疾病风险。
尽管其致病机理都是自身抗体和淋巴细胞浸润导致的靶器官受损，但这三种亚型在临床表现、起病年龄和愈后方面都有显著差异（如表2）。
表2：APS三种亚型的区别（英文原表参见附录）
这个病这么夸张，它是怎么来的呢？
图3：致病机理
APS-1是由于AIRE基因失活，自身反应性T细胞不能及时在中枢通过阴性选择被删除，常见的突变有p.R257X, p.C322del13。
IPEX则是Foxp3( Treg 细胞的转录因子)发生突变，导致外周的Treg 细胞失活，不能及时清除自身反应性免疫细胞。这两种突变都引起不适当的免疫豁免，导致T细胞 “脱逸”进入外周血中并辅助B细胞产生自身抗原，攻击自身的组织细胞，进而引起一系列的自身免疫反应。
APS-2是一个多基因病，通常是由于多效基因MHC（主要组织相容性复合物）的某些基因和单核苷酸片段变化导致的。例如，具有乳糜泻风险的APS-2患者一般在DR3-DQ2和DR4-DQ8中有存在变异型，而这些基因同时编码1型糖尿病，自身免疫性甲状腺疾病，和艾迪生病，这也解释了为何四种疾病同时出现于一个患者身上。
那么，怎么诊断呢？
如图4所示，为APS的诊断流程，原文可在附录中参考。
图4：诊断流程（英文原图参加附录）
如果你有兴趣，可以看下面这个框框（附录）中的原文表格：
【附录】（向上滑动可看全部）
【APS三种亚型区别原表】
【APS诊断流程原图】
参考文献：
1. Xiaojing Wang, MD, et al. Delayed diagnosis with autoimmune polyglandular syndrometype 2 causing acute adrenal crisis A case report. Medicine (2016) 95:42(e5062)
2. Eystein S. Husebye, M.D, et al. AutoimmunePolyendocrine Syndromes. N Engl J Med 2018;378:1132-41.
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