《淋巴瘤微课堂》一口气读完双打击/双表达淋巴瘤的来世今生！

第1期

说这两个问题前，容我先做一点点的科普！因基础东西本身就枯燥，我尽吾能写的通（dou）俗（bi）一点！

何为双打击？说起这个，有必要说下

MYC基因

1. myc基因包括C - myc，N -myc，L – myc。myc基因家族及其产物可促进细胞增殖，永生化，去分化和转化等，在多种肿瘤形成过程中处于重要地位，它是一种癌基因！

2. 它还可以调节核糖体e、蛋白质和线粒体的合成和血管生成；激活和调节线粒体和细胞内多通道代谢网络 ；参与DNA 复制、维持和调节染色体和基因的稳定性；调节多种RNA 聚合酶的表达和生成。

3. 若你对干细胞领域有关注，C-MYC基因一定不会陌生；当年日本京都大学教授ShinyaYamanak创新性的利用病毒载体将四个转录因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程为类似胚胎干细胞的一种细胞类型，因此MyC 癌基因还是体内干细胞的最关键调节基因之一，它可以抑制干细胞分化，维持干细胞自我重制和干细胞多潜能状态 

正常情况下，MYC老老实实的呆在它的王座上（8号染色体长臂24区位，8q24），其主要功能是细胞增殖的加速器！这点先明白。

当不正常情况发生时，即MYC基因会和其它基因重排，最常见的即免疫球蛋白基因（重链和轻链均可重排，t(8;14)(q24;q32).t(2;8) ort(8;22)），下图分别为正常的位置和异常重排后的结果

当发生MYC-IGH或MYC-IGK或者MYC-IGL重排（注意，这就叫“单打击”，SH）后，MYC的细胞增殖加速器的功能更是发挥的一览无余，其结果就是恶性肿瘤细胞的快速增殖（倍增时间短）！

那是否MYC的好基友基因只是Ig？非也，MYC没有你那么的专一，伯基特淋巴瘤中MYC确实通常与IGH、IGK或IGL易位，但高达50%的DLBCL患者MYC涉及包括BCL6, PAX5, BCL11A或IKAROS在内的Non-IG易位！

那么MYC-IG与MYC-non-IG易位是否有区别？答案是：患者结局具有相当大的差异，具体看下图你就明白

上图总结成人话就是：只有当MYC易位的伙伴基因为IG时（IGH，Кor λ），患者的预后才会更差；易位没有累及IG伙伴基因，单纯MYC基因受累的DLBCL侵袭性比较低 ！这点非常重要，但临床上操作的难度不小，whatever，理论总是丰满的，现实永远是骨感的！

补充一点，MYC基因并非在DLBCL中最先发现，而是在伯基特淋巴瘤中发现，且MYC-IG重排单打击就是为何BL淋巴瘤增殖如此迅速的原因！但BL患者又是幸运的，因MYC单打击多见，因此其在强化疗和积极治疗下预后良好！（相信再来个打击，BL就不表现为BL了，这也是为何DH DLBCL的病理多呈现位于BL和DLBCL形态之间的原因！不得不联系到一句话，基因决定你长啥样！）

（下图红色柱子最长的MYC+SH的即为BL中分布最多！）

看到这里你估计已经觉得我跑题跑的不能再远了，说好的双打击双表达呢，貌似你巴拉巴拉聊了半天都是“单身狗”的单打击啊！

ok，下面两位重量级选手同时上场：

BCL-2和BCL6！

BCL啥意思？其实就是B-cell lymphoma的简写，由此可见BCL注定与B细胞淋巴瘤有扯不断的恩怨！

BCL-2和6都属于抗细胞凋亡家族成员，它们正常情况下都掌控着体内正常细胞和肿瘤细胞凋亡的生杀大权！Bcl6重排临床发生率远远低于Bcl2,在此主要阐述Bcl-2！

正常情况下，Bcl-2老老实实的呆在它的王座上（18号染色体长臂21区位，18q21），其主要功能是凋亡抑制！这点也要明白。

当不正常情况发生时，即Bcl-基因也会和其它基因重排，最常见的还是我们的老朋友免疫球蛋白基因（重链和轻链均可重排）即t(14;18)(q32;q21).t(2;18) or t(18;22)。重排后导致其凋亡抑制功能被限制，对着肿瘤细胞也只能是：眼睁睁的看着你，却不能毁你！

好，明白了以上后，双打击就好理解了！

其概念是主要指同时具有MYC 和BCL2 或BCL6 基因易位的B细胞淋巴瘤（或者三者同时并存的Triple-Hit）！这里要强调的是MYC不是与BCL2更不是和BCL6重排（尽管也可以发生），而是MYC与伙伴基因重排+BCL2与伙伴基因重排（DH）或MYC与伙伴基因重排+BCL6与伙伴基因重排（DH），千万不要理解错！

那为何DH的DLBCL预后那么差？想想我上面吧拉的一堆：

• 一个MYC重排不断刺激细胞增殖，即肿瘤细胞欣喜道：我已增殖，情况良好！

• 一个本来应让肿瘤细胞凋亡的Bcl（2或6）家族基因重排后不能发挥有效的杀手功能，即肿瘤细胞又欣喜到：我不凋亡，情况良好！

结果就是肿瘤细胞快活逍遥，长生不老，这就是你DH淋巴瘤DLBCL患者的增殖高，进展快，治疗难度大的原因！

对于双表达DLBCL（DEL），也双打击淋巴瘤有些相似；即也涉及到MYC和BCL-2/BCL-6，但我们上面聊到的都是基因层面，而DEL指的是蛋白层面，也就是说无法或没有条件进行断裂点检测，而只用免疫组化（IHC）法检测出的MYC、BCL-2/BCL-6高表达，因此也称为双高表达DLBCL！这里需要提醒的一点，不是说只要组化MYC+和BCL2+就叫双表达，这里的MYC+和BCL2+是有一个cut off值的，一般情况下MYC阳性率40%以上、BCL2在50%-70%以上才符合双表达定义！

美国的一些大的癌症肿瘤中心包括国内的一些高水平医院建议所有的DLBCL患者都进行MYC基因的FISH检测，如果阳性则进行BCL2和BCL6的FISH检测；目前FISH费用贵，不是所有医院都能开展；而IHC易开展，如果一个FISH都做不起，是否可以免疫组化来替代FISH呢？答案是否定的！如下图：

1. DH和DE的COO不同（细胞起源）：DH多来自GCB，而DE多为ABC（非生发中心来源）

2. DH和DE的检测方法不同；用IHC，你只能检测到蛋白层面，根据一定的截断值来判断是否为高表达，但至于你鉴定出的DE是否为真正只是蛋白高表达，而无染色体重排，这个不做FISH是无法确定的！也就是，IHC鉴别的DE里面可能有少部分的DH，尽管因细胞起源不同，其比例不大

3. DH和DE患者的结局均不好，目前文献报道多认为DH最差，DE居中而普通DLBCL最好

4. 一个假说：以往有很多文献都证明GCB和ABC DLBCL即使运用R-CHOP等含免疫治疗方案，其结局仍为GCB优！但如果真正把GCB的DH和ABC中的DE患者去除后，是否GCB和ABC还存在这种治疗差异？目前仍缺乏大宗证据!

那哪些患者应怀疑DH或适合推荐进行FISH呢？

1. 临床表现高度侵袭性，ki-67高，肿瘤增殖高

2. 中枢侵犯多见

3. 病理报告细胞形态学为介于BL和DLBCL之间（即很难区分，但这个要依赖本院病理科的实力，否则有点困难）

4. 免疫组化MYC表达高

5. GCB来源（据报告90%以上的DH均GCB来源）

对于DH和DE的治疗，简单叙述，目前并无标准疗法！大宗循证医学证据仍强烈支持R-DA-EPOCH方案，如下图

最后再总结性的阐述下今天的主题（概论篇+治疗篇）：

概论篇

双打击淋巴瘤 DHL，是指Myc基因重排和BCL2或BCL6基因重排；MYCand BCL2 重排DHL较多(58–85%), MYC and BCL6相对较少(5–8%)

双表达淋巴瘤DPL，是指Myc(通常40%cut off值)和BCL2(通常70%cut off值)蛋白表达同时升高。

DHL多为GCB型，但也可能是ABC型，通常MYC/BCL2DHL多为GCB，而MYC/BCL6DHL多是ABC型；DPL则多为ABC型，也可以是GCB型 

DHL预后最差，DPL的预后介于DHL和正常DLBCL之间；MYC重排的伙伴基因非常重要，可以进一步对DHL进行分层，如果是和IgG重排(轻链或重链，通常占50％左右)，预后非常差；但是如果是其他伙伴基因（BCL6,BCL11A, PAX5, IKAROS；通常也是50％左右），预后和无Myc重排的患者一致；

DHL患者临床特征多有以下特征：III/IV期，骨髓累及，LDH升高，结外疾病包含CNS累及和较高的IPI；

治疗篇

对于DHL，常规的RCHOP治疗效果并不好，中位仅仅只有OS1.4年，2年PFS和OS约为25％和41％；需要更强的化疗比如R-HyperCVAD或R-CODOX/IVAC或毒性相对较小的DA-EPOCH-R；效果不错，DAEPOCHR的2年PFS和OS约为67％和76％。DHL患者如果后续给予移植，效果尚不明确。

对于DPL，常规RCHOP 5年PFS和OS约为30％左右。因为DPL多为ABC型，可以考虑给予来那度胺/万珂/BTK抑制剂；但是作用不明确，可能需要更加精确的GCB和ABC分型，常规的免疫组化准确率不到80％；后续的研究也需要基于精确的GCB和ABC分型。

未来也可以尝试针对BCL2的抑制剂，比如ABT199，或BETbromodomainprotein抑制剂JQ1；仍在研发过程中。