地中海贫血筛查简介

1、什么是地中海贫血症？

地中海贫血（简称地贫），最早发现于地中海地区的人群，故称地中海贫血。是一种由于珠蛋白基因缺失或突变导致肽链合成障碍而引起的溶血性贫血，是我国南方地区常见的单基因遗传病，在广东、广西两省发病率最高，湖南省亦属高发地区。正常人的血红蛋白是有α、β两类肽链组成的四聚体，由于基因突变，α和β肽链表达量降低，导致两者的比例不平衡，使得血红蛋白合成缺陷，红细胞容易破裂从而引发溶血性贫血。

2、地中海贫血分类及临床症状

根据突变基因类型不同，地中海贫血主要可分为a-地贫和b-地贫两类。α 肽链基因位于人类第16号染色体上，有α₁、α₂两个基因，一个正常人有4个α基因。α地中海贫血就是由于α基因缺失或者突变，使得α肽链合成量下降，胎儿体内过多的HbBart’s(γ4)，或者成人体内过多的β珠肽链形成HbH（β4），导致无效造血和红细胞破坏。引发α地中海贫血的突变在我国主要有三种缺失和三种突变。分别是缺失型——^SEA/；-α^3.7/；-α^4.2/及点突变α^CS；α^WS，α^QS。

根据α基因的缺失情况及临床症状α地中海贫血又可分为静止型、轻型、中间型和重型。一般来说只缺失一个α基因，成人基本无明显临床表现，部分携带者血常规和血红蛋白电泳无异常。而对于缺失两个α基因的携带者，会有轻微的贫血，其血常规和血红蛋白电泳都有一些异常，这样的携带者如果和同样缺失α基因的患者结婚，就有可能会生育重型地贫患儿。轻型携带者与静止性携带者有四分之一的可能生育HbH患儿，就是缺失3个α基因，是中间型地贫患者，有较为明显的贫血，临床表型因人而异，有的HbH患者能够比较好的生活，而有的则有比较严重的贫血，影响到生活质量。轻型α地贫患者若与同样是轻型α地贫患者结婚则有四分之一的可能生育重型地贫患儿即HbBart’s患儿。 HbBart’s 患儿即缺失四个α基因，无法存活。HbBart’s 胎儿会产生严重的水肿胎现象，受累胎儿由于严重贫血、缺氧常于妊娠23-40周左右在宫内或分娩半小时后死亡。妊娠HbBart’s水肿胎，母体产科并发症增加，如出现先兆子痫、早产、弥散性血管内凝血、胎盘前置和产后出血等情况。因此，通过地贫筛查和诊断，提前发现这样的胎儿，终止妊娠，尤其必要。对于中间型α地贫患者我们则需要尤其的谨慎，其生育中间型和重型的患儿的概率极高。

β肽链基因位于人类第11号染色体，与α不同的是每条染色体上只有一个β基因，但是还有一个在胎儿期表达的γ基因及少量表达的δ基因。一个正常人有两个在胎儿期表达的γ基因，以及在成人期表达的δ和β基因。β地中海贫血一般是由于β基因点突变导致β肽链合成减少，多余的α肽链沉积在红细胞膜上，造成红细胞破坏。在我国比较常见的有八种，分别是【CD41-42(-CTTT)、IVS-II-654C>T)、CD71-72(+A)、CD17（AAG〉TAG）、-28（A〉G）、CD26（GAG〉AAG）、-29（A〉G）和CD43( GAG>TAG)】。β肽链基因上不同位点突变会导致β肽链合成量不同，我们将那些突变使得β肽链减少但不是完全没有的定义为β⁺-，如果是β肽链完全不合成的，我们定义为β⁰-。其中有一个正常β基因的，无论突变那个基因是β⁰还是β⁺一般为轻型β地中海贫血。血常规和血红蛋白有异常，但对于携带者的生活影响较少。在杂合子β基因突变中地贫中CD53这个突变由于发生了移码突变，所以使得红细胞非常不稳定，其杂合子患者可导致中间型地中海贫血，其对于患者生活有一定影响。而纯合子突变的即两个β基因都有突变的地中海贫血患者多半为中间型或者重型地中海贫血。中间型β地贫患者由于基因突变类型不一，其贫血程度也有所不同。β地贫患儿在胎儿期并无异常，只有在出生之后其病症才慢慢表现出来，发病越早，病情越重。重型β地贫患儿一般会有肝脾肿大、黄疸、发育不良、贫血、有典型的地中海贫血特殊面容，若不及时合理治疗，一般在五岁前便会死亡。

3.地中海贫血的危害

当夫妇双方均为同一类型（a-或b-）地贫基因携带者时，其后代有四分之一的机会罹患重型a-或b-地贫。重型a-或b-地贫均为致死性疾病，前者在出生前或出生后半小时内死亡，后者因严重贫血需不断输血才能维持生命，由于该病目前尚无法根治，给家庭和社会造成严重负担。沉重的社会负担和家庭压力每月所花费用：按体20kg计算该患者每月：输红细胞2单位（240ml）约540元，注射除铁剂得斯芬30支约2100元合计2640元左右，该病即使获得较好的治疗其寿命一般也不超过四十岁。

4、怎么样进行地中海贫血筛查

由于重型地中海贫血无法有效治疗，生活质量差，患者对于家庭和社会都是严重的负担，因此通过地中海贫血筛查和诊断，防止重型地贫患儿的出生是目前世界上最为有效的措施。地中海贫血筛查是通过筛查孕育夫妇两者的表型（血常规和血红蛋白电泳分析）和基因诊断来推断其生育重型地贫患儿的可能性，最后通过对胎儿进行产前诊断，若确认为重型地贫患儿则终止妊娠。

4.1、地中海贫血筛查对象和时间

地中海贫血筛查对象包括孕龄夫妇（有生育要求，准备怀孩子的，可以在参加婚检时筛查）；已怀孕的孕妇可以到医院检查时做地贫筛查，最好夫妇同时进行筛查，以便明确是否需要基因诊断。除此对于贫血患者，一些新生儿或者儿童出现长期贫血症状也需要做地贫筛查、确诊，以便对其日后治疗提供指导。对于筛查时间，当然是越早越好。对于孕妇筛查阳性孕妇，建议夫妻双方都进行地贫筛查，建议在孕18周前完成夫妇双方的地贫基因诊断。一则是为了确保HbBart’s胎儿在出现严重水肿情况时并能够确诊，二则为了不要错过产前诊断时机。

4.2、对于贫血的临床咨询

贫血是临床血液病中很常见的一组症状。1968年，世界卫生组织提出：成年男性的血红蛋白低于130g/L、成年女性的血红蛋白低于120g/L者即可诊断为贫血。根据国内调查资料，诊断标准有些不同，即：成年男性的血红蛋白低于120g/L或红细胞少于4 x10^12/L，成年女性的血红蛋白低于105g/L或红细胞少于3.5×10^12/L者，可诊断为贫血。

根据贫血的病因和发病机制.可将贫血分为三大类：①造血不良性贫血(又可分为红细胞生成减少为主和造血物质缺乏或失利用为主两类);②红细胞破坏过多性贫血(溶血性贫血);③失血性贫血(又可分为急性或慢性贫血两种)。其中缺铁性贫血就属于造血物质缺乏引起的造血不良性贫血，而地中海贫血则属于红细胞破坏过多的溶血性贫血。缺铁性贫血属于小细胞不均一性贫血，其Hb或者RBC会有所降低。而地中海贫血其Hb及RBC基本没有变化或者略有升高。

由于地中海贫血为单基因遗传病，且重型地贫无法治疗，在广西其基因携带率高达20%，广东为10%左右，湖南地区亦有5%以上，故在贫血临床咨询过程中对于孕妇等贫血群体应首先考虑地中海贫血的可能性，窃不可一味的作为缺铁性贫血进行补铁治疗。因为补铁剂中的三价铁具强氧化性，会加重溶血现象，使贫血更为严重，尤其对于孕妇容易产生严重后果。因此，在处理贫血患者时，在不明确其具体贫血病因的情况下，应首先考虑地中海贫血筛查，在排除地贫基因携带的情况下再考虑其他贫血原因。

问：没有贫血还要不要做地贫筛查？

由于一部分静止型地贫其血常规无异常，通常也没有贫血临床表现，但由于其配偶病情不清楚，所以在有条件的情况下还是进行一次地贫筛查为好，可防止中间型地贫患儿的出现。

4.3、地中海贫血筛查是如何进行的？

地中海贫血者有几个指标，轻型、中间型及重型的一般都有一些贫血表型，其血常规中MCV<><>。我们在下图可以看见：α地贫基因携带者由于α肽链缺失，导致与δ肽链构成的HbA₂含量降低，故我们将HbA₂<>视为α地贫。同理，β基因的缺失会使得δ肽链代偿性增高，故HbA₂>3.5%视为β地中海贫血。但是由于有些病例会出现α复合β地贫，其α地贫携带者仍有一部分HbA₂的值在2.5%以上，故我们将血常规异常，HbA₂介于2.5%到3.5%之间的建议做α地贫基因诊断，而大于3.5%我们建议α、β地贫基因诊断。

目前，地中海贫血筛查项目为毛细管血红蛋白电泳分析结合血常规的联合筛查，再通过地贫基因诊断及产前诊断可防止绝大多数的重型地中海贫血患儿的出生。该筛查能够筛出绝大多数地中海贫血及异常血红蛋白病，对于静止型地中海贫血者及其他少数突变类型地贫基因不能全部筛出，参与筛查者应按照筛查流程完成筛查项目。由于筛查技术所限及地中海贫血病情的复杂性，筛查结果无异常，并不能完全排除携带地中海贫血基因可能性，筛查结果为异常者，请到产前诊断门诊接受咨询，了解和接受进一步的确诊检查。