作者：宁夏医科大学总医院 詹福寿
唐氏综合征是人类最常见的一种染色体病，发病率约1/800～1/600，男性多于女性。1866年英国医生Langdom Down 首次对此病进行临床描述，因此命名称为Down，s Syndrome，简称DS。唐氏综合征的主要临床表现：严重智力低下、愚型面容，约50%伴有先天性心脏病、小头畸形等发育异常。目前对DS尚未有治疗方法，因此通过产前筛查找出高危孕妇，对其进行产前诊断是防止患儿出生的重要手段。
1、常用的血清标志物及其临床意义
1984年英国Merkatz等最先发现怀有DS胎儿的孕妇血清AFP含量降低，这在产前筛查史上是一个划时代的进步，建议将AFP作为35岁以下孕妇胎儿DS的筛查指标。这一发现很快被其它实验室证实，1987年Bargot发现怀有DS胎儿的孕妇血清中的HCG的水平是正常孕妇的2倍，以孕妇年龄再结合血清中HCG检测，DS的筛查率可达到63%。1988年，Canick等发现怀有DS胎儿的孕妇血清中uE3的水平比正常孕妇低25%。同年，伦敦Bartholomews医院Wald提出AFP、?-HCG、uE3三联的筛查方法。1994年美国妇产科学院向全美医学界正式推荐这一组合，并得到广泛应用，一直至今。在上世纪90年代，有学者还相继发现PAPP-A、inhibin A、糖原抗原125（CA-125）等与孕妇怀DS胎儿有关。也将逐步应用到DS的产前筛查中。
1.1 甲胎蛋白（AFP） 是胎儿血清中最常见的蛋白质，1956年由Bergstrandh和Czar在人胎儿血清中发现的一种甲种球蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期由胎儿肝脏大量产生。胎儿血中的AFP经排尿进入羊水并通过胎盘屏障渗入母血。孕10周即可在母血中测出AFP，孕11～20周AFP浓度呈线性升高，32～34周达到高峰，以后逐渐下降，分娩后几天降为0。且孕早期以AFP单项筛查胎儿染色体异常无意义，因此母血中AFP的检测在孕中期14～20周进行。
当孕妇胎儿患DS时，由于胎儿生长发育迟缓，组织器官发育不全，肝脏、胎盘的功能不良，合成AFP能力降低，致使孕中期母血清AFP水平下降。但当胎儿出现开放性神经管缺损或腹壁缺损时，破坏了阻止AFP外溢的胎儿屏障，使胎儿体内高浓度的AFP释放，渗透入母体循环，引起母体血清中的AFP显著升高。因此，AFP也可作为神经管畸形的筛查指标。
1.2 绒毛膜促性腺激素（HCG） 是胎盘的合体滋养层分泌的一种糖蛋白，为胎盘中最重要的激素，由α和β亚基组成，两个亚基可彼此结合，也可游离于血液中。孕妇血清中的HCG主要以完整的形式存在，游离形式的β-HCG（F-β-HCG）占总HCG的1～8%。妊娠期母血清中β-HCG水平呈双峰曲线，第1峰于妊娠12周前后（一般8～10周或9～12周），15周后出现生理性下降，20～32周维持低而平稳水平，26周达最低。第2峰于妊娠37周，明显低于第1峰，至妊娠足月时稍有下降。在妊娠11周内，血清β-HCG的含量与孕龄密切相关，随妊娠进展呈直线上升，孕龄每增加1天，β-HCG平均增加1.53IU/ml，分娩后急剧下降，产后4天降至1 IU/ml，产后9天基本消失。
胎儿患DS时，胎盘重量低于正常水平，组织器官发育不全，肝脏、胎盘的功能不良，因此孕妇血清中HCG浓度下降要比怀正常胎儿的孕妇晚3周左右，致使孕中期（约20周左右）母血清中的HCG浓度呈高水平状态，怀DS儿孕妇血清中游离的β-HCG浓度比正常孕妇至少高2倍。
1.3 游离雌三醇（uE3） 是雌二醇（E2）和雌酮（E1）的代谢产物，在非妊娠女性中浓度很低，而在妊娠后期浓度则明显增加。只有约9%的E3在血液循环中游离为uE3。在妊娠后期E3由胎儿肾上腺、胎肝和胎盘大量合成，反映了胎儿和胎盘双方面的功能。母体血清E3约90%来自此合成途径，少量由母体卵巢前体生成。E3生物合成途径的中断将导致母体血清E3低水平。造成E3途径中断的情况：胎儿宫内发育迟缓、无脑畸形、胎盘硫酸酯酶缺乏、死胎、染色体异常等，缺乏E3的孕妇分娩期将推迟。在胎儿正常发育的情况下，其母体内uE3含量自29～34周逐渐上升，35～36周开始快速上升，在41～42周达高峰。
uE3被用于胎儿DS筛查主要在孕中期，应注意正常妊娠孕妇uE3是孕中期变化最大的指标，必须核对孕周。在孕妇怀DS胎儿时，母体血清中uE3表现为降低异常。目前uE3已是多标记联合筛查中用得相当普遍的标记物之一。
2、产前血清标志物筛查的影响因素
影响血清标志物的因素较多，易造成假阳性或假阴性，需采取措施予以纠正。2.1孕周估计误差 妊娠周龄对筛查结果计算十分重要，计算方法有两种：由末次月经（LMP）日期来推算，这种方法对月经周期规律者较好，但对月经周期不规则者不适用。超声波测量胎儿的双顶骨间径(BPD)是较正确的方法。当两种方法计算怀孕天数误差超过10天时，则以BPD为准；不足十天的两法均可。
2.2 多胎的影响 双胎或多胎妊娠时，血清生化指标明显高于单胎妊娠。双胎的DS检出率要低于单胎。
2.3 孕妇体重 孕妇体重过重由于稀释作用可使AFP、uE3、HCG水平降低。
2.4 母亲自身疾病 孕妇患有一些其他疾病时，可影响生化指标。如孕妇为胰岛素依赖性糖尿病时，母血清AFP比正常同孕周孕妇低20%，而uE3和HCG水平升高。
2.5 母亲吸烟 孕妇吸烟使AFP升高3%，HCG降低3%，uE3降低23%。
2.6 种族差异 不同种族的人群正常值不同，AFP在亚洲及黑人的水平较西班牙人和白种人高，HCG在非裔美国人中较高。因此，不同种族人群应建立自己的正常值。
2.7 IVF 与自然妊娠相比，HCG明显升高而AFP明显降低。
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