【综述】伴有嗜酸性粒细胞增多的原发性免疫缺陷病

本文刊于：中华儿科杂志, 2017,55(06): 478-480

作者：丁俊琼* 侯佳 王晓明 王晓川

单位：复旦大学附属上海市第五人民医院儿科

    

正常机体外周血中嗜酸性粒细胞计数为(0.05～0.50)×10⁹/L，当机体嗜酸性粒细胞计数≥0.5×10⁹/L或有组织浸润的表现则为嗜酸性粒细胞增多^[1]。根据外周血嗜酸性粒细胞绝对计数可以分为轻度[(0.5～1.5)×10⁹/L]、中度[(1.5～5)×10⁹/L]、重度(≥5×10⁹/L)增多^[2]。嗜酸性粒细胞绝对计数增多常见于变态反应、寄生虫感染、自身免疫病、恶性肿瘤、免疫缺陷病等。有些原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases，PIDs)中出现嗜酸性粒细胞增多，国内有研究报道88例嗜酸性粒细胞增多症住院患儿病例分析中，原发性免疫缺陷病占3.4%，其外周血嗜酸性粒细胞绝对计数呈中重度增多^[3]。

PID临床表现不一。患者可长期无临床症状，重者可累及其他多个系统，也有表现为明显的过敏反应、哮喘、湿疹等。伴嗜酸性粒细胞增多的PID及免疫紊乱相关性疾病有常染色体显性遗传的高IgE综合征、DOCK8缺陷、PGM3缺陷、ADA-SCID、Omenn综合征、Wiskott-Aldrich综合征(WAS)、Loeys-Dietz综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性内分泌腺病肠病伴免疫缺陷综合征(immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome；IPEX)，Comel-Netherton综合征以及严重的皮炎、多发性过敏、代谢综合征(severe dermatitis, multiple allergies, and metabolic wasting syndrome, SAM)、选择性IgA缺陷、慢性肉芽肿病等^[4]。但是PID嗜酸性粒细胞增多的机制尚不完全清楚，国内外关于伴嗜酸性粒细胞增多症的PIDs发病率尚无确切的资料，现将伴有嗜酸性粒细胞增多的PID综述如下。

一、联合免疫缺陷(combined immunodeficiency, CID)

1．高IgE综合征：

(1)常染色体显性遗传的高IgE综合征(AD-HIES)(Job′s综合征)：AD-HIES是由STAT3基因突变引起^[5,6]。1个70例AD-HIES患者的队列研究中发现，将近三分之二的胃肠内镜检查有嗜酸性食管炎(根据嗜酸性食管炎最新指南)^[7]。实验室发现，除了标志性血清IgE水平升高外(IgE水平往往大于2000 U/ml)，80%AD-HIES患者嗜酸性粒细胞增多^[8]。嗜酸性粒细胞绝对计数普遍超过700个/μl。

近年研究发现，HIES嗜酸性粒细胞水平可能与STAT3分子突变的位点或类型有关^[9]。STAT3基因突变可能影响嗜酸性粒细胞对IL-5的作用，从而降低EOS迁移到组织的趋化能力^[10]。最近发现STAT3新增1项功能(p.Y640F)在高嗜酸性细胞综合征出现淋巴细胞变异^[11]。因此STAT3似乎在嗜酸性粒细胞调节中占重要的作用。

尽管如此，没有明确的证据显示STAT3基因突变与IgE及嗜酸性粒细胞增高相关。除了外周嗜酸性粒细胞增多，AD-HIES痰和脓液中已确认有嗜酸性粒细胞增多，组织学检查示皮肤嗜酸性粒细胞浸润。

(2)DOCK8缺陷：DOCK8缺陷为常染色体隐性遗传，占AR-HIES的大多数。外周嗜酸性粒细胞增多，>1 000个/μl，血清IgE升高也常见^[12]。嗜酸性粒细胞增多和特异性反应的免疫机制尚不清楚，但与优势Th2细胞因子产物和Treg细胞缺乏有明显关系^[13]。

(3)Tyk2缺陷：迄今，关于Tyk2缺陷的病例报道罕见。第1例Tyk2表现为HIES，包括特应性皮肤炎伴嗜酸性粒细胞增多和血清高IgE。目前报道的8例Tyk2缺陷患者中2例出现嗜酸性粒细胞增多^[14,15]。

(4)葡萄糖磷酸激酶3(PGM3)突变：近来研究认为PGM3缺陷类似于AD-HIES和DOCK8缺陷。大多数PGM3缺陷血清IgE明显增高，嗜酸性粒细胞增多和免疫异常^[16]。与过敏性临床表型一致，T细胞分泌IL-4、IL-5、IL-13增多导致Th2倾向，进而导致嗜酸性粒细胞增多^[17]。

2．WAS：

WAS首次报道是在1954年，属于X-连锁隐性遗传。由于X染色体的短臂(Xp11.22)上基因编码Wiskott-Aldrich综合征蛋白(WASp)缺陷所致。实验室检查常可见外周嗜酸性粒细胞增多和贫血。曾经一份154例病例研究报道发现，31%WAS嗜酸性粒细胞呈轻至重度增多^[18]。研究表明WASp需FOXP3^＋Treg细胞选择性作用于Th2型免疫反应^[19]。FOXP3转录因子在CD4^＋CD25^＋调节性T淋巴细胞亚群(Treg)的分化和功能上起着关键作用。WASp缺陷的FOXP3^＋Treg细胞受限，从而导致强Th2倾向，进而导致过敏表型。

3．腺苷脱氨酶(ADA)缺陷：

SCID所有亚型中嗜酸性粒细胞增多的特点不突出，然而ADA临床最常见表现为外周嗜酸性粒细胞呈轻至中度增多。嗜酸性粒细胞增加原因可能是CD4^＋Th2细胞因子产物增加所致^[20]。

Comel-Netherton综合征(NS)常见高IgE和嗜酸性粒细胞增多。Smith等^[21]发现44例NS患者有7例嗜酸性粒细胞增多。其他联合免疫缺陷病，MHC-II类分子缺陷病例报道嗜酸性粒细胞中至重度增多。ZAP-70缺陷嗜酸性粒细胞重度增多，共济失调-毛细血管扩张的免疫缺陷病、CD3γ缺陷、TCRα缺陷、MALT1缺陷、OMenn综合征同样报道嗜酸性粒细胞增多。

二、抗体缺陷为主的免疫缺陷

常见变异型免疫缺陷(common variable immunodeficiency disease, CVID)也有嗜酸性粒细胞增多报道，可能其Treg细胞以及STAT3增多有关^[22,23]。选择性IgA缺陷大多无临床症状，它可作为中度嗜酸性粒细胞增多的鉴别诊断。尽管CD40L缺陷与CD40缺陷临有区别，但均有嗜酸性粒细胞增多^[24,25]。

三、吞噬细胞数量和(或)功能缺陷

X-连锁慢性肉芽肿病(Chronic granulomatous disease, CGD)以反复严重细菌、真菌感染及肉芽肿形成为临床特点。CGD患者EOS增高似乎与药物有关，部分EOS增多患者有过敏史或药品使用(青霉素、丝裂霉素、氯美辛、环磷酰胺、香豆素、曲尼斯特和三胺硫磷)。尚不清楚CGD患者EOS增高是否与先天性免疫缺陷导致的炎症高反应或者由其他触发因素导致。也有报道称，CGD患者出现嗜酸性粒细胞炎症包括嗜酸性胃肠炎和嗜酸性膀胱炎^[26]。

Papillon-Lefevre综合征(PLS)、白细胞清除分枝杆菌缺陷、循环中性粒细胞减少症、Kostman病也发现EOS增多，机制均不甚清楚。

四、固有免疫缺陷

其中无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷、CARD9基因缺陷均有嗜酸性粒细胞增多的报道^[27]。

五、自身炎症性疾病

新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)或慢性小儿神经皮肤-关节综合征(NOMID/CINCA)以及Blau综合征亦见嗜酸性粒细胞增多^[28,29]。

六、免疫功能紊乱性综合征

1．X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征(IPEX)：

IPEX患者常见高IgE、嗜酸性粒细胞增多和严重过敏反应。大多数IPEX患者确定有FOXP3编码区和非编码区的突变，CD4^＋CD25^＋FOXP3^＋调节性T淋巴细胞明显减少或缺如。Treg细胞缺如导致外周耐受缺如，以及效应T淋巴细胞的细胞因子生成过度，进而嗜酸性粒细胞增多。

2．自身免疫性淋巴增殖综合征(autoimmune lymphocyte proliferation syndrome, ALPS) ：

ALPS是1种自身免疫相关的综合征，大多数由于Fas基因杂合突变。ALPS样表型也可以由生殖细胞获得STAT3基因突变引起。约25% ALPS患者外周嗜酸性粒细胞增多(>750个/μl)^[30]。在1份68例ALPS病例报告中，发现11例患者嗜酸性粒细胞增多^[31]。嗜酸性粒细胞增多的原因可能是由于Th2倾向导致IL-5生成增加。

3．Loeys-Dietz综合征(LDS) ：

LDS是一种涉及多系统的结缔组织疾病，大部分进展成严重过敏。实验室检查发现血清IgE升高和嗜酸性粒细胞绝对计数增多。患者呈明显Th2倾向，Th2细胞因子产物和CD4^＋CD25^＋FOXP3^＋调节性T淋巴细胞数量增加，Th2细胞因子生成异常。

此外，Comel-Netherton综合征外周嗜酸性粒细胞增多和血清IgE升高。严重的皮炎、多种过敏、代谢消耗综合征(severe dermatitis, multiple allergies, and metabolic wasting syndrome, SAM)类似于Comel-Netherton综合征，表现为先天性鱼鳞癣、红皮病、严重的过敏性皮炎，外周嗜酸性粒细胞和血清IgE升高。SAM综合征患者的角化细胞促炎细胞因子基因上调，如IL-5可导致嗜酸性粒细胞增多。

七、未被国际免疫学会联合会分类

Roifman综合征最初报道中有3/4患者嗜酸性粒细胞增多^[32]。

综上所述，嗜酸性细胞增多与多种原发性免疫缺陷病有关，免疫缺陷病或者免疫紊乱被认为是嗜酸性粒细胞增多的潜在原因。其原因不明确，可能包括CD4^＋CD25^＋FOXP3^＋调节性T淋巴细胞功能或数量失调、Th17细胞、Th1/Th2失衡、细胞因子紊乱(IL-5增多等)、感染和药物以及基因突变(DOCK8、STAT3、Tyk2)等。

参考文献（略）