复旦大学附属金山医院 检验科 肖霄 丁柳美 病理科 贺国庆
病史回顾
患者，男性，71岁，2型糖尿病病史15年，2017年1月因血糖控制不佳于我院内分泌科门诊就诊，发现血细胞三系减少（2017年01月13日：WBC：1.78×10^9 /L；RBC：2.53×10^12 /L；Hb：83g/l；PLT：123×10^9/L）。进一步入院检查，后转入血液科治疗，出院诊断：1. 骨髓增生异常综合征 MDS-EB-1；2. 2型糖尿病 周围神经病变。出院后门诊随访，口服叶酸片5mg tid 、利可君片20mg tid。患者1周前自觉头晕、乏力症状明显，活动后加重，伴心慌、胸闷，双下肢浮肿，2017年06月15日于我院血液科门诊就诊。
体格检查
口唇苍白，无紫绀，双下肢对称性凹陷性水肿，其他未见明显异常。
相关实验室检查
形态学要点：
血常规（2017年6月15日）：WBC：9.77×10^9 /L（已校正）；RBC：1.48×10^12 /L；Hb：48g/l；PLT：15×10^9/L。
外周血涂片检查示：原始细胞37%，中性中幼粒18%，中性晚幼粒22%，中性杆状粒6%，中性分叶粒1%，淋巴细胞15%，单核细胞0%，嗜酸粒细胞0%，嗜碱粒细胞1%，中幼红细胞4/100，晚幼红8/100。以下为外周血涂片（瑞氏染色10×100）：
图1 点彩红细胞+卡波氏环 ；图2 豪乔氏小体+原始细胞
图3 分叶不良中性粒细胞 ；图4 原始细胞
图5 （中幼红+晚幼红）；图6（中幼红+原始细胞）
骨髓涂片细胞形态：
有核细胞增生显著活跃，片中原始细胞Ⅰ+Ⅱ型占20.5%，此类细胞胞体中等偏大，圆或类圆形，胞浆少至中等量，呈蓝或蓝灰色，部分浆内有少量非特异性颗粒，偶见Auer小体，双核可见，核染色质呈细颗粒状, 可见1-5个核仁。红系增生显著，以中幼红为主，部分幼红细胞形态呈双形性改变，能见巨大原红细胞、多核（2-5核）巨幼红细胞、核分叶畸形、幼红细胞岛、嗜碱性点彩晚幼红细胞，部分成熟红细胞大小不均，大红细胞、不规则红细胞、嗜碱性点彩红细胞、嗜多色性红细胞、卡波氏环可见。粒系呈成熟阻滞，成熟阶段细胞少见，可见巨大早幼粒、巨大嗜中性中幼粒、双核中晚幼粒、巨分叶过多粒细胞及颗粒增粗、分叶不良等现象。嗜碱性粒细胞可见。淋巴细胞少见。巨噬细胞可见。全片找到巨核细胞约17个，其中产板巨1个，颗粒巨15个，幼巨1个，小巨核细胞、多圆核巨核细胞可见。血小板少见。以下为骨髓涂片（瑞氏染色10×100）：
图7 三核巨幼红细胞；图8 双核巨幼红细胞
图9 多核巨幼红细胞；图10 多核巨幼红细胞
图11 多分叶粒细胞；图12 多核巨幼红细胞
图13 多核巨幼红细胞； 图14 核碎裂
POX染色：原幼细胞部分强阳性，部分弱阳性或阴性
形态学诊断：倾向AML伴骨髓增生异常相关改变
染色体检查 （2017年6月20日）
46，XY,add(4)(q11.2), add(5)(q11.2),-7+8-12,del(13)(q12.q14),-17,+mar1,+mar2[9]/46,sl,-Y,+ add(12)(q11.2), -mar2,+mar3[6]/50,sdl, - add(4),+4,+6,+7,+11,+i(17)(q10), - mar3[5]
染色体检查20个细胞，发现3个相关克隆，此克隆包含Y染色体、6、7、11、12、17号染色体数目异常，4、5、12、13、17号染色体结构异常，并存在三条标记染色体。
骨髓流式细胞免疫分型：（2017年6月20日）
CD34+细胞占有核细胞比例：15.2%。在CD45/SSC点图上设门分析，粒细胞比例降低，其在CD15-CD11b、CD13-CD11b、CD16-CD13点图上存在为分化异常。淋巴细胞占有核细胞的6.0%。原始向髓系细胞衍生的分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的26.2%，该群细胞部分表达HLA-DR、CD11c、CD13、CD15、CD33、CD34、CD38（dim）、CD56、CD64、CD117，MPO，少数表达CD11b，考虑急性髓系细胞白血病（AML-M4或M5可能）。
本次检测抗原表达情况（以异常细胞群为100%）
抗体
异常细胞群比例（%）
HLA-DR
60.5
CD13
66.9
CD15
41.3
CD33
49.0
CD34
58.0
CD38
22.3
CD56
42.9
CD64
43.2
CD117
53
MPO
58.1
CD11c
34
CD11b
16.7
流式免疫分型报告考虑为急性髓系白血病（AML-M4或M5可能），因有治疗史需结合临床及其他检测结果综合判断。
白血病融合基因筛查定性检测：
诊断
急性白血病（AML伴骨髓增生异常相关改变）
知识拓展
AML伴骨髓增生异常-相关改变（Acute myeloid leukaemia with myelodysplasia-related changes）是指外周血或骨髓原始细胞≥20%且伴病态造血的形态学特征，或是曾有MDS或MDS/MPN病史，或合并存在MDS相关细胞遗传学异常，同时，不能存有AML重现性细胞遗传学异常，以及不具有无关疾病的细胞毒性治疗或放射治疗史（表1）。AML-MRC主要发生于老年患者，儿童罕见。约占AML 24% ~35%。伴骨髓增生异常特征的AML一般预后不良，与其他类型AML相比，获得CR的比例较低。
表1. AML伴骨髓增生异常-相关改变的诊断标准
外周血或骨髓原始细胞≥20%
及以下任一项
MDS病史
MDS相关细胞遗传学异常
多系发育异常
无以下任一项
此前因无关疾病接受细胞毒药物治疗
有AML伴重现性遗传学异常中所述的重现性细胞遗传学异常
本病例为老年男性患者，2017年1月确诊为 MDS-EB-1，此次入院骨穿原始细胞占全部有核细胞的比例> 20%，该患者符合AML-MRC诊断标准：1、明显的细胞遗传学异常表现，多个染色体异常，未发现重现性细胞遗传学异常；2、外周血及骨髓多系病态造血的形态学特征，并排除既往相关治疗；3、骨髓增生异常综合征 MDS-EB-1的病史。以上3点足以诊断AML-MRC，而且3系都有明显的病态造血，判断为预后不良。
2016年WHO中AML-MRC的相关调整【1】
2001年WHO首次提出伴多系病态造血的AML(Acute myeloid leukaemia with multilineage dysplasia，AML-MD)，2008年WHO在AML中新增加AML-MRC来代替伴多系病态造血的AML。2016年WHO仍沿用AML-MRC这一名称，并且进一步细化。当AML仅存在单一NPM1突变或CEBPA双等位基因突变时，即使有多系病态造血，仍应诊断为AML伴NPM1突变或AML伴CEBPA双等位基因突变，而非AML-MRC。当AML中不存在这些基因突变，存在多系病态造血时（定义为至少2系细胞中病态造血≥50%）即可诊断为AML-MRC且提示预后不良。有MDS病史或存在MDS相关遗传学异常时仍可诊断为AML-MRC，但在AML-MRC的相关遗传学异常中将del（9q）移除，因为del（9q）与NPM1突变或CEBPA双等位基因突变相关，并且明显缺乏在该疾病中的预后意义。当外周血或骨髓中原始细胞≥20%，且无治疗史的患者，出现以下AML-MRC相关的细胞遗传学异常亦可直接诊断（见表2）。
表2. AML-MRC细胞遗传学异常
细胞遗传学异常
复杂核型（≥3个异常）
不平衡易位
-7/del(7q)
del(5q)/t(5q)
i(17q)/t(17p)
-13/del(13q)
del(11q)
del(12p)/t(12p)
idic(X)(q13)
平衡易位
t(11;16)(q23.3;p13.3)
t(3;21)(q26.2;q22.1)
t(1;3)(p36.3;q21.2)
t(2;11)(p21;q23.3)
t(5;12)(q32;p13.2)
t(5;7)(q32;q11.2)
t(5;17)(q32;p13.2)
t(5;10)(q32;q21.2)
t(3;5)(q25.3;q35.1)
参考文献
【1】Arber D A, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the WorldHealth Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J].Blood, 2016, 127(20):2391.
作者介绍：
肖霄，复旦大学附属金山医院检验科，检验师
主要从事临检专业，门急诊一线岗位。
电子信箱：18226679004@163.com
INFORMATION | 本文编辑
复旦大学附属中山医院检验科
陈楠
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