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梅毒的故事、历史、及检测



梅毒的英文 Syphilis 源于 16 世纪意大利生兼诗人弗莱卡斯特罗的一篇诗歌,该诗歌描述了一个名叫 Syphilus 的年轻牧羊人侮辱了阿波罗神,神为了报复,让这个年轻人的肢体断落,让他的骨头、牙齿暴露直到腐烂,他的呼吸发出臭气,而且不能发出声音。弗莱卡斯特罗在诗中通过对这个名叫 Syphilus 的牧羊人所患病症的展示,描述了当时流行于意大利的一种性病。后人就把这种疾病叫做「Syphilus」,进入英文后演变为 Syphilis 而广泛使用。 


16 世纪初,梅毒这种「泊来品」随着欧洲的商船在欧洲流行不久后就很快抵达中国,明代陈司成着《霉疮秘录》完整论述了这种疾病的症状,李时珍的《本草纲目》也详细记载了梅毒的流行情况。梅毒在民间被称为「杨梅大疮」,因疮疤形似杨梅而得名。




梅毒的传播历史


15 世纪 90 年代之前的欧洲并无梅毒,关于它的出现,人们都确信无疑的指向 15 世纪后十年,「就在 1493 年左右之际」,人文主义者胡腾(Ulrich von Hutten)写道:「这个最污秽、悲惨的恶疾,开始在众人中散播了。」 从此,梅毒在欧洲的流行、肆虐,并向非洲、亚洲全世界传播。历史学家将这一传播的源头指向了哥伦布,1493 年正是哥伦布第一次大航海归来之际,哥伦布不仅从美洲新大陆攫取了大量的黄金和财富,也为欧洲人民从美洲带来了梅毒。梅毒在欧洲传播和流行同一场战争有关。1494 年,法国国王查理八世发动了收复那不勒斯的战争,因为哥伦布船队解散的探险队队员大部分投靠了法国,另有一些投靠那不勒斯,参加查理八世那不勒斯战役的士兵中,有法国人、西班牙人、德国人、瑞士人、英国人、匈牙利人、波兰人等。这些来自各国的雇佣兵在战后返回自己的家乡,也将梅毒带回各自的国家,从而使梅毒传遍了整个欧洲。1505 年,伴随葡萄牙商人进入广州,在华南一带出现梅毒,以后从南至北蔓延,遍及中国各地。在李时珍 (1518—1593 年) 的著作中记载,梅毒在中国的流行是「自南而北,遍及海宇」。



梅毒的攻克和三次诺贝尔奖


从欧洲蔓延开始,在人类与梅毒斗争的最初 400 多年历史中,梅毒一致被认为是一种无法治愈的疾病。人类在与梅毒的较量中付出的惨重代价无法估量,没有人能够统计到底多少人感染梅毒并丧命。在这个无法统计梅毒感染的名单,不乏一些名人、天才、艺术家以及皇室贵胄的名字:贝多芬、舒伯特、舒曼、波德莱尔、林肯、福楼拜、莫泊桑、梵高、尼采、王尔德、凯伦·布里森、英国亨利八世、乔伊斯、同治皇帝……。


在与梅毒不懈斗争的 400 年时间里,我们大部分时间都不知道梅毒到底是由什么引起的——直到 20 世纪初,梅毒的历史才发生了质的变化。首先是 1905 年,德国的动物学家埃里克·霍夫曼和外科学家弗里兹·萧丁终于发现了梅毒的病原体:苍白密螺旋体的一个亚种「苍白球」,学名 Treponema pallidum。



而到了 1910 年,德国化学家保罗·埃尔利希与他的助手秦佐八郎在传统的砒霜治疗基础上发明了一种有机砷制剂「砷凡纳明」,商品名「洒尔佛散」,成为了第一种梅毒特效药,也是人类第一种现代化学治疗药剂。1912 年又改进发明了新砷凡纳明,梅毒终于有了适当的疗程,埃尔利希也因此得到了诺贝尔奖。


人们同时发现,苍白密螺旋体伤害值虽高护甲却低,高烧就能烧死它们——于是一种相生相克的治疗手段出现了:故意让患者得上疟疾,然后用疟疾的持续高烧烧死梅毒,最后再用奎宁治疗疟疾,这种以毒攻毒的手段尤其对神经性梅毒有奇效,其发现者朱利叶斯·瓦格纳同样获得了诺贝尔奖。


而到了 1928 年,亚历山大·弗莱明发现了人类医疗史上的第一种抗生素盘尼西林,也就是青霉素,它不但在治疗外伤感染方面有奇效,而且对梅毒也有一击绝杀的强大威力。1943 年,人们发现对于青霉素来说,早期梅毒只要肌肉注射几针就好,晚期梅毒,哪怕是神经梅毒,也只需静脉输液就能治愈,而除了个别过敏患者以外,青霉素几乎没什么毒副作用。而且不仅梅毒,许许多多细菌造成的顽疾,包括世界三大慢性传染病中的另一位结核病也被青霉素一招毙命,人类医学史翻开了崭新的篇章。由于青霉素在抗细菌及梅毒方面的杰出作用,弗莱明在 1945 年获得了诺贝尔奖。


直到现在青霉素还是治疗梅毒的一线药物。



梅毒的检测


梅毒是由梅毒螺旋体感染引起的性传播疾病,诊断主要依靠实验室检测,其中血清学检测是诊断梅毒的重要依据之一。梅毒血清学试验包括非梅毒螺旋体抗原试验和梅毒螺旋体抗原试验两大类。


非梅毒螺旋体抗原试验是用一定比例的卵磷脂、牛心肌心磷脂及胆固醇混合物为抗原,与梅毒螺旋体感染机体过程中释放的类脂抗原刺激机体产生的抗类脂抗原抗体 ( 反应素) 结合发生抗原-抗体反应,出现凝集颗粒为阳性反应。主要有性病研究实验室试验 (VDRL) 、不加热血清反应素试验 (USR) 、快速血浆反应素 (RPR) 纸片试验、甲苯胺红不加热试验 (TRUST) 。非梅毒螺旋体抗原血清学试验具有简单快速的特点,但由于其使用的是非特异性的牛心磷脂抗原,因此特异性较差,可在多种疾病中出现假阳性的结果,例如麻风、结核、红斑狼疮、类风湿关节炎、猩红热等。反应素出现的时间晚于特异性梅毒抗体,多数情况下抗体不会持续存在,很多三期梅毒反应素即转阴,反应素阳性通常代表新近感染。


梅毒螺旋体抗原血清试验抗原为梅毒螺旋体特异蛋白(包括螺旋体重组特异抗原),检测梅毒患者血中特异性抗梅毒螺旋体 IgM/IgG 抗体。主要包括荧光梅毒螺旋体抗体吸收试验(FTA-ABS)、梅毒螺旋体血球凝集试验(TPHA)、梅毒螺旋体明胶凝集试验(TPPA)、梅毒螺旋体酶联免疫吸附试验(TP-ELISA)、梅毒螺旋体化学发光免疫测定(TP-CLIA)、梅毒螺旋体快速诊断试验(TP-RT)等。这类试验由于使用梅毒螺旋体抗原,因此特异性较强,由于特异性抗体持续时间较长,有可能终身阳性。因此特异性抗体阳性并不能判定病人是新近感染还是既往感染。


梅毒的血清学筛查的传统方法是使用非梅毒螺旋体抗原试验进行筛选,随后对非梅毒螺旋体抗原试验是反应阳性的,用梅毒螺旋体抗原试验进行确证(图 1)。随着越来越多的自动化,更容易执行,以及快速的梅毒螺旋体抗原的检测面世,越来越多的实验室采用梅毒螺旋体血清学诊断的反向梅毒筛查流程,即先梅毒螺旋体抗原试验进行筛选,然后非梅毒螺旋体抗原试验进行确认,必要时用另一种梅毒螺旋体抗原试验对不一致的结果进行确认(图 2)。除了自动化和高通量的优点外,反向算法可以增加疾病检测外,特别是在晚期潜伏期梅毒和梅毒早期感染阶段,这些时期非梅毒螺旋体抗原试验可能是阴性的。


图 1:梅毒螺旋体血清学筛查的传统流程


图 2:梅毒螺旋体血清学诊断的反向筛查流程


Ortho梅毒螺旋体抗体检测试剂*

(Vitros Anti-Syphilis)


Vitros Anti-Syphilis 检测试剂采用增强化学发光技术,可同时检测 IgG 和 IgM 两种抗体。检测方法基于双抗原夹心法,为了增加梅毒抗体检测灵敏度,检测体系中采用了多种重组抗原(TP15、TP17、TP47)联用来增加对样本中梅毒抗体 IgG 和 IgM 的识别和结合。TP15、TP17 和 TP47 是分子量分别为 15kDa、17kDa、47kDa 的脂蛋白,是存在于梅毒螺旋体 Treponema pallidum (TP) 外膜上的主要抗原蛋白[1]


Victoria González 等研究者对 Vitros Anti-syphilis 检测试剂进行了全面的评估,相关的研究并发表在 2015 年的 JCM 杂志上[2]。他在研究中这样评价:「操作简捷、自动化及高通量的批量检测,使得 Vitros Anti-syphilis 成为大样本量实验室梅毒筛查的一线选择」。在这项研究里,Victoria González 等人对 792 例病人使用反向梅毒筛查流程进行梅毒筛查,TPHA 和 FTA 检测结果被用作「金标准」,结果显示,Vitros Anti-Syphilis 在梅毒诊断的灵敏度为 100%(95% CI, 93.98~100%), 特异性为 99.87(95% CI 99.29~99.98%),阳性预测值为 98.33%(95% CI 91.03~99.72),阴性预测值为 100%(95% CI 99.53~100%)。


在印度的一项 Case-control 的临床研究中[3],Aseem K. Tiwari 等研究者收集了 108 例健康献血者和 28 例已知梅毒患者样本,用 Vitros Anti-Syphilis 试剂进行检测,结果显示 108 例健康献血者中 Vitros Anti-Syphilis 检测全部阴性,而 28 例已知梅毒样本 Vitros Anti-Syphilis 检测,由此评估的 Vitro Anti-syphilis 的梅毒诊断的灵敏度和特异性均达到了 100%。


2015 年 S. Jonckheere 等研究者对 178 例 Architect Syphilis 检测低值阳性(S/CO 介入 1~15 之间)而 RPR 阴性的样本,用包括 TPPA、Vitros Anti-Syphilis 在内的 7 种试剂进行确认[4]。在这 178 例 Architect Syphilis 检测阳性而 RPR 检测阴性的样本中,TPPA 检测阳性 104 例、检测阴性为 74 例。因部分样本量不足,仅对 169 例样本进行了 Vitros Anti-syphilis 检测,阳性样本数为 112 例、阴性样本数为 51,6 例样本为灰区不确定样本。以 TPPA 检测结果为「金标准」的话,如果 Vitros Anti-syphilis 6 例不确定样本考虑为阴性的话, 灵敏度和特异性为 93.8% 和 70.0%,若将 6 例不确定样本考虑为阳性的话,灵敏度和特异性为 99.0% 和 67.1%。结合不确定样本数量、灵敏度、特异性多角度来看,Vitros Anti-Syphilis 灵敏度及综合性能在 6 种试剂中位居前列。


纵观过去 500 多年梅毒斗争史,人类在面对梅毒这一巨兽付出了惨重的代价。在 500 年的大部分时间里人类面对梅毒时都是束手无策的「恐慌」,也就是最近七八十年的时间,这只巨兽才慢慢倒下,人类在梅毒面前才重拾智慧和从容。人类在梅毒等传染病面前重拾自信的过程,不仅仅得益于青霉素的发现和改进,还得益于梅毒检测手段的日益革新和进步。Ortho-Clinical Diagnostics 专注服务于人类健康,是传染病生物标记物及其他疾病生物标记物的开发者和开拓者。Vitros Anti-syphilis 检测试剂盒已被多项的临床研究和大量临床实践证实,是对抗梅毒强有力的武器之一。人类与梅毒的斗争还会继续,消灭梅毒之路还「道阻且长」,只是人类的手中不再缺少武器,还有抬头向前信心和勇气…


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