Aarthi Shenoy
Jamie A. Robyn
Elaine M. Sloand
叶向军 龚旭波 译
卢兴国审校
在1892年Vaquez首次描述了真性红细胞增多症（PV）。在20世纪初，Osler推荐放血法治疗PV。1951年，Dameshek把PV归类为骨髓增殖性疾病。1967年，Wasserman组织的真性红细胞增多症研究小组设定了PV的自然史的定义并确定了最佳的治疗方案。
流行病学
PV的发病率是2/10万。曾有罕见的家族病例报告。发病中位年龄为60岁，男性患者略占多数。未经治疗的PV中位生存期为1.5年；放血治疗的PV，中位生存期3.5年；骨髓抑制治疗者可达7~12年。诊断后的15年中白血病转化发生率为5％~10％。
病理生理
PV是一种累及髓系三系克隆性干细胞疾病。一些研究表明，PV还累及B淋巴细胞。PV的特征是不依赖生长因子的红系增殖，生成更高的红细胞总量；在体外，内源性红系集落生长表明祖细胞在无红细胞生成素（EPO）的情况下形成CFU-E和BFU-E源生的集落。PV可从骨髓造血增强和脾肿大的增殖期演变为以血片出现幼粒幼红细胞和髓外造血所致肝脾明显肿大为特征的消耗期。
在90％的真性红细胞增多症患者中鉴定到JAK2V617F突变。ET和PMF中的JAK2V617F突变为杂合子，而PV的这一突变是纯合子。少数缺乏JAK2V617F的PV患者，JAK2外显子12中有移码或点突变。这些患者红细胞增多但白细胞和血小板不增多，而且骨髓红系过度增生而无巨核细胞或者粒细胞的异常。尽管有少数因异常表达的截短形式EPO受体引起的先天性红细胞增多症病例的报告，但没有迹象表明在PV中涉及EPO受体基因突变。一些PV患者EPO受体RNA剪接缺陷的意义仍不清楚。
10％~20％的PV患者在诊断时有细胞遗传学异常，包括8三体、9三体和20q缺失。在33％的患者中发现不能用常规细胞遗传学检测的染色体9p上杂合性的丢失。染色体异常的频率随着疾病的进展而增加。
临床特征
在PV中，升高的红细胞总量可导致很多的临床体征和症状，包括：
●高血压
●静脉或动脉血栓形成
●瘙痒症
●红斑性肢痛症
●手指和脚趾溃疡
●关节疼痛
●上腹疼痛
●体重减轻
●头痛
●虚弱
●感觉异常
●视觉障碍
●眩晕
●耳鸣
●浅红色发绀
●结膜充血
为洗澡加重的瘙痒症是PV的一种特征，见于50％患者。PV是引起红斑性肢痛病最常见的原因，用阿司匹林治疗往往有反应。PV中细胞周转增加可能会导致痛风或肾结石。发现70％患者可触及脾肿大。
PV可发生出血和血栓形成。不到10％的患者有明显出血的经历，出血仅占PV死亡率的2％~10％。可检测到多种血小板缺陷，并且在33％患者中有获得性血管性血友病。
血栓性事件[冠脉事件、脑血管意外、深静脉血栓形成（DVT）、肺动脉栓塞（PE）、肠系膜血栓形成和许多其他血栓事件]是PV的主要并发症。多个系列的研究表明PV诊断时明显的血栓发病率为34％~39％，其中动脉事件占66％，而静脉事件占1/3。年龄>65岁，Hct >45％和白细胞≥15×109/L者血栓形成的危险性增加。血栓形成和血小板增多的高危患者（即年长者，有血栓或动脉粥样硬化疾病史者）应予以羟基脲治疗，以确保血小板计数不超过600×109/L。
虽然红细胞增多可鉴别其他MPN，但仅表现为红细胞增多者只占PV患者的20％，而40％PV在起病时表现为三系过度增生。PV也可能表现为孤立性的白细胞或血小板增多。PV典型的骨髓检查结果包括，增生明显活跃，不典型巨核细胞过度增生并成簇分布，可染铁减少。实验室异常包括白细胞碱性磷酸酶（NAP）、乳酸脱氢酶（LDH）、尿酸和血清维生素B12升高（40％的患者）。
仅用放血治疗的患者转化为急性白血病的风险为1.5％。PV患者在随后的10年和25年转化为消耗期（多血后髓样化生）的风险分别为10％和25％。消耗期的特点是因血细胞减少而使红细胞总量正常化，因髓外造血而逐渐加重的脾肿大以及骨髓胶原纤维化。
诊断标准
PV诊断的最新WHO标准见本公众号。WHO认为，升高的红细胞总量不是诊断的一个绝对必要条件。此外，JAK2V617F或类似突变，可用于诊断PV。虽然PV的红细胞增多可区别于其他骨髓增殖性肿瘤，不是所有PV患者都有红细胞压积升高，更不是所有红细胞压积升高患者都是PV。脱水会导致红细胞压积假性升高，男性红细胞压积>60％和女性>55％一般是由于红细胞总量升高引起。通常必需直接测定血容量和红细胞总量。另一方面，红细胞增多可被继发于脾肿大引起的血浆容量扩大或由于潜在的失血所掩盖；缺铁也可导致PV患者红细胞压积下降。最后，还必须排除由血清EPO升高引起的继发性红细胞增多。
与低氧引起生理上适当的EPO生成相关的情况，以及病理条件下EPO生成相关的疾病，导致红细胞增多的原因，列举如下：
继发于缺氧所致EPO生成过多
肺部疾病
高海拔
吸烟（碳氧血红蛋白）
紫绀型心脏病
高铁血红蛋白症
高氧亲和力血红蛋白
钴
EPO生成过多
肿瘤：肾肿瘤、脑肿瘤、肝癌、子宫肌瘤、嗜铬细胞瘤
肾动脉狭窄
新生儿
EPO分泌不适当
巴特综合征
肾囊肿，肾积水
其他原因
EPO受体高敏
先天性红细胞增多症
雄激素治疗
肾上腺肿瘤
自体输血，自注EPO
真性红细胞增多症
注意，在PV中EPO水平可低或者正常; 高EPO水平与PV不符。
可能有助于红细胞增多症评估的实验室检查有：
●动脉血气分析
●铁检查
●血清EPO水平
●肝肾脏功能检查
●腹部超声波或电脑断层扫描（CT）
●骨髓涂片和活检
●红细胞总量
表1显示了有助于区分PV和继发性红细胞增多的临床所见以及除了JAK2突变以外的其他检测结果。在不明确的病例中可能需要特殊的检查。例如，最近报告的基于聚合酶链反应（PCR）测定外周血粒细胞PRV1（CD177）mRNA过表达于大多数PV患者，但继发性红细胞增多者阴性。大型前瞻性试验正在对PRV1临床诊断中的作用进行评估。据报导PV以及部分ET和PMF患者的巨核细胞和血小板中血小板生成素（TPO）受体（c-mpl）水平降低。PV中可见在体外产生内源性红系集落，但继发性红细胞增多时不能形成。当无法作出明确诊断时，应在3个月内重复实验室评估。
表1真性红细胞增多症与继发性红细胞增多和相对红细胞增多的鉴别特征*
检查
真性红细胞增多症
继发性红细胞增多
相对红细胞增多
脾肿大
+
-
-
白细胞增多
+
-
-
血小板增多
+
-
-
红细胞体积
↑
↑
正常
动脉血氧饱和度
正常
↓
正常
血清维生素B12水平
↑
正常
正常
白细胞碱性磷酸酶
↑
正常
正常
骨髓
全髓增殖
红系高增生
正常
EPO水平
↓
↑
正常
内源性CFU-E生长
+
-
-
*并非所有患者均有所列的差别。CFU-E为红系集落形成单位(引自Ernest Beutler等《威廉姆斯血液学》2001,纽约麦格劳希尔出版)
分期及预后特征
未经治疗的PV中位生存期只有6至18个月;最常见的死亡原因是血栓形成。年龄大于65岁和有血栓形成史者是血栓形成的主要危险因素。其他致死原因包括转化为急性白血病或造血消耗期。
（一）治疗
治疗目标：①缓解红细胞总量升高所致的临床症状；②降低血栓形成风险；③减缓或防止白血病转化。治疗的效果必须权衡其毒性。
国际真性红细胞增多症研究组（PSVG）于1967年开始组织实施一系列的大型随机试验。431例患者随机分成放血、苯丁酸氮芥或P32三组。单独放血治疗患者的血栓形成概率为37.3％，明显高于苯丁酸氮芥或P32治疗组。但经研究苯丁酸氮芥和P32组中继发于白血病的死亡人数过多。PSVG08的研究表明羟基脲比单独放血可显著降低血栓形成风险，但接受羟基脲患者则有白血病转化风险增加的趋势。ECLAP临床试验，一组518例阿司匹林治疗无禁忌的PV患者，服用低剂量阿司匹林并进行放血，与对照组比较主要血栓形成下降了60％，而出血无明显增加。
（二）危险度分级
PV的治疗是基于减少血栓出血性并发症的危险。危险分级概述如下：
●低危：年龄岁，无血栓形成史，血小板计数9/L，无心血管危险因素（吸烟、肥胖）。
●高危：年龄>60岁，或有血栓形成史，或有心血管危险因素（吸烟、动脉粥样硬化、高血脂）。
●中危：既非高危也非低危。
放血是大多数患者的首选治疗。红细胞压积应保持：男性低于45％，女性低于42％，妊娠晚期低于37％。此外，对≥60岁患者，建议骨髓抑制以减少血栓的危险。另一方面，启动放血时可短暂增加血栓形成风险，且在老年人中最明显。α干扰素也被用来减少年轻患者的细胞。白消安或P32可用于可能无法承受羟基脲的老年人。建议的治疗原则见图1。
PV相关的其他并发症可能需要另外治疗。低剂量阿司匹林显示对减轻微血管后遗症，包括头痛、眩晕、视觉障碍、末梢感觉异常和红斑性肢痛症有效。在一个多中心项目（ECLAP）中PV患者使用低剂量阿司匹林的安全性和益处经过研究：阿司匹林可降低心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风和总死亡率的危险;治疗不明显地增加了大出血事件。有出血史或血小板极度增多（>1000×109/L）患者不应使用阿司匹林。
图1真性红细胞增多症治疗原则
*放血的目标为男子HCT女子HCT孕晚期HCT
40％~50％PV患者有瘙痒症。各种有效措施包括降低水温和使用抗组胺药。其他对这些症状的疗效不确定的药物包括消胆胺、PUVA和α干扰素。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀（每天20mg）或氟西汀（每天10mg）可减轻许多患者搔痒。
接受手术的PV患者术后并发症风险高。择期手术应推迟至红细胞压积恢复正常2个月以上。
平均在初诊后第10年发生造血消耗期转化，而且先发生血细胞减少和脾肿大。羟基脲和α干扰素可缓解脾肿大造成的血细胞减少。虽然脾切除可使这些症状得到一些缓解，但可引起继发于髓外造血的肝肿大。脾脏低剂量照射通常只能暂时缓解。
干细胞移植仍然是晚期PV的选择，而且可治愈。转化为造血消耗期者比演化为急性白血病后移植的效果要好。
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