儿童期血液病的一些特点——出血

Krisn Baird

Alan S. Wayne

叶向军 龚旭波译 

卢兴国审校

在婴儿和儿童中有许多先天性和获得性止血障碍，包括血小板异常。出现在婴儿中的出血障碍，可表现为从脐、包皮环切部位出血，非常大的（胎）头（颅）血肿，更严重但罕见的颅内出血。重要的是，凝血功能检测的正常范围呈年龄相关性，而且从新生婴儿期到幼儿期和儿童晚期有很大的差别（表1）。大多数凝血蛋白的增加与胎龄相平行。由于在出生时许多凝血因子的生理水平低，因此新生儿的止血障碍往往难以诊断。

表 1 特定年龄的凝血正常值 

凝血试验	30~36周出生	足月出生儿	1~5 岁	6~10岁	11~16岁	成人
PT (秒)	13 (10.6~16.2)	13 (10.14~15.9)	11 (10.6~11.4)	11.1 (10.1~12.1)	11.2 (10.2~12)	12 (11~14)
APTT (秒)	53.6 (27.5~79.4)	42.9 (31.3~54.5)	30 (24~36)	31 (26~36)	32 (26~37)	33 (27~40)
Fag(g/L)	2.43 (1.5~3.73)	2.83 (1.67~3.99)	2.76 (1.7~4.05)	2.79 (1.57~4)	3 (1.54-~.48)	2.78 (1.56~4)
II (U/ml)	0.45 (0.2~0.77)	0.48 (0.26~0.7)	0.94 (0.71~1.16)	0.88 (0.67~1.07)	0.83 (0.61~1.04)	1.08 (0.7~1.46)
V (U/ml)	0.88 (0.41~1.44)	0.72 (0.36~1.08)	1.03 (0.79~1.27)	0.9 (0.63~1.16)	0.77 (0.55~0.99)	1.06 (0.62~1.5)
VII (U/ml)	0.67 (0.21~1.13)	0.66 (0.28~1.04)	0.82 (0.55~1.16)	0.85 (0.52~1.2)	0.83 (0.58~1.15)	1.05 (0.67~1.43)
VIII (U/ml)	1.11 (0.5~2.13)	1.0 (0.22~1.78)	0.9 (0.59~1.42)	0.95 (0.58~1.32)	0.92 (0.53~1.31)	0.99 (0.5~1.49)
IX (U/ml)	0.35 (0.19~0.65)	0.53 (0.15~0.91)	0.73 (0.47~1.04)	0.75 (0.63~0.89)	0.82 (0.59~1.22)	1.09 (0.55~1.63)
X (U/ml)	0.41 (0.11~0.71)	0.4 (0.12~0.68)	0.88 (0.58~1.16)	0.75 (0.55~1.01)	0.79 (0.5~1.17)	1.06 (0.7~1.52)
XI (U/ml)	0.3 (0.08~0.52)	0.38 (0.1~0.66)	0.97 (0.56~1.5)	0.86 (0.52-~.2)	0.74 (0.5~0.97)	0.97 (0.67~1.27)
XII (U/ml)	0.38 (0.1~0.66)	0.53 (0.13~0.93)	0.93 (0.64~1.29)	0.92 (0.6~1.4)	0.81 (0.34~1.37)	1.08 (0.52~1.64)
XIIIa(U/ml)	0.7 (0.32~1.08)	0.79 (0.27~1.31)	1.08 (0.72~1.43)	1.09 (0.65~1.51)	0.99 (0.57~1.4)	1.05 (0.55~1.55)
vWF (U/ml)	1.36 (0.78~2.1)	1.53 (019~2.87)	0.82 (0.6~1.2)	0.95 (0.44~1.44)	1 (0.46~1.53)	0.92 (0.5~1.58)
ATMIII (U/ml)	0.38 (0.14~0.62)	0.63 (0.39~0.87)	1.11 (0.82~1.39)	1.11 (0.9~1.31)	1.05 (0.77~1.32)	1.0 (0.74~1.26)
PC (U/ml)	0.28 (0.12~0.44)	0.35 (0.17~0.53)	0.66 (0.4~0.92)	0.69 (0.45~0.93)	0.83 (0.55~1.11)	0.96 (0.64~1.28)
TPS (U/ml)	0.26 (0.14~0.38)	0.36 (0.12~0.6)	0.86 (0.54~1.18)	0.78 (0.41 ~1.14)	0.72 (0.52~0.92)	0.81 (0.6~1.13)
FPS (U/ml)	N/A	N/A	0.45 (0.21~0.69)	0.42 (0.22~0.62)	0.38 (0.26~0.55)	0.45 (0.27~0.61)
以U/ml表示的值是与含1.0 U/ml的正常人混合血浆的比值。混合血浆含0.4 U/ml的游离蛋白S；N/A为无法获取
改编自Andrew M, Vegh P, Johnston M, et  al. Maturation of the hemostatic system in childhood. Blood  1992;80:1998-2005. Andrew M, Paes B, Milner R, et al. Development of the  coagulation system in the healthy premature infant. Blood 1988;72:1651-1657.  Andrew M, Paes B, Milner R, et al. The development of the human coagulation  system in the fullterm infant. Blood 1987;70:165-170

获得性因子缺乏

新生儿出血性疾病（HDN）是一种新生儿生理性低水平维生素K依赖性因子引起的并发症。典型的HDN发生在出生后2~7天，而其他方面健康的足月婴儿，没有维生素K预防时发生率为1/10000活产儿。HDN的危险因素包括维生素K胎盘转运少、母乳中含量低、奶摄入不足和无菌的新生儿肠道。虽然不是很有必要，但可用凝血试验筛查和维生素K依赖因子水平检测证实诊断。维生素K拮抗剂诱导的脱羧型维生素K依赖性因子的测定可能也会有所帮助。所有新生儿出生时都应采取0.5~1mg单剂量肌肉注射维生素K（首选途径）或口服剂量2~4mg的预防措施以防止HDN，由母乳喂养的婴儿，随后还要继续补充。

维生素K缺乏，也见于肝病、长期使用抗生素、摄入不足或者如慢性腹泻、胆囊纤维化或其他脂肪吸收不良综合征等干扰维生素K吸收等疾病的患儿中。治疗应包括维生素K的管理以及疾病的对症治疗措施。

测定凝血因子水平可区分DIC与维生素K缺乏和肝病。DIC因为消耗了凝血因子，导致所有凝血因子减少。相反，肝病中惟一不完全在肝脏中合成的凝血蛋白——因子VIII水平正常或上升。治疗应针对潜在病因，不过支持措施可以包括输注新鲜冰冻血浆（FFP）。

遗传性因子缺乏

血友病A和B常在幼童时期发病。血友病新生儿在包皮环切时可出血，以及在分娩后出现罕见的明显颅内出血。无家族史的血友病的诊断，往往是在中度至重度因子缺乏的儿童开始会爬或走路的时候。常见的症状包括易瘀伤、负重关节腔内血肿和深部肌肉出血。中枢神经系统（CNS）出血是引起早期死亡的最常见原因。血友病的实验室证据包括部分凝血活酶时间（PTT）延长，能被混合血浆所纠正。异常低的因子VIII或IX水平可证实诊断。在儿童中应小心评估和积极治疗关节积血，以防止日后发展为慢性关节病。儿童血友病的治疗与成人相似，应补充因子，剂量要根据使用的部位、类型和出血的严重程度而定。重组凝血因子浓缩物十分效，可预防儿童频繁出血发作。在轻度血友病A患者中，去氨加压素短期往往能有效地控制轻度出血。如成人中使用，则应常规筛查凝血因子抑制物。

血管性血友病（vWD）与血友病相比，主要表现为皮肤黏膜的较不严重的出血。由于在儿童中常见的主诉是反复瘀伤和鼻衄，应注意是否存在延长的、异常的或严重出血的病史。仔细了解家族史或父母或同胞中是否有类似的症状。因子VIII、血管性血友病因子（vWF）抗原活性和vWF多聚体分析的异常结果可证实诊断。因子VIII和vWF是急性期反应物，在儿童疾病间期造成的假性升高可能会掩盖诊断。因此，在怀疑诊断血管性血友病时，应重复检查。儿童vWD的治疗同成人。

血小板病

新生儿同种免疫性血小板减少症（NAIT）是经胎盘转运的母体抗父系的血小板抗原的同种抗体（最常见的是HPA-1a）而发生的。新生儿出现短暂、孤立而严重的血小板减少，必须与其他原因相区别，如母体免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、严重感染、DIC、脾功能亢进和Kasabach-Merrit综合征。约15％NAIT在子宫内或产后不久有颅内出血的经历。与新生儿Rh溶血病不同的是，事先不需致敏，因而NAIT可出现在首次妊娠。产妇血小板计数正常有助于NAIT区别于母体ITP。母亲和父亲的血小板免疫表型分析对证实诊断是有帮助的。严重NAIT的首选治疗是输入母亲血小板。当不能得到时，从已知血小板HPA-1a阴性捐者中获得或者随机供者的血小板用于活动性出血者。静注免疫球蛋白（IV Ig）或皮质类固醇也可作为出生前后期间的一项临时措施，使用剂量同ITP。

在美国每年约1/10000的儿童受免疫性血小板减少性紫癜的影响。与成人相比较，儿童中ITP通常为自限性和良性状态。儿童通常在未满10岁时发病。80%患者6个月内可自发消除。婴儿和较大儿童可能有长时期的血小板减少。急性ITP的典型表现是在健康儿童中突然发生黏膜出血、瘀点和瘀伤，发病前常有病毒性疾病。大多数儿童出现严重的血小板减少（血小板计数<>⁹/L）但其他血细胞正常。外周血涂片中常见大血小板。急性ITP是一种排除性诊断，无重要病史的健康儿童或体检未发现异常者很少需要大量的实验室检查。人类免疫缺陷病毒（HIV）检测应予以考虑。骨髓检查对疑似ITP儿童的诊断价值不高。慢性ITP的评估应包括骨髓检查，免疫缺陷检查和自身免疫性疾病检查。对于急性ITP是否需要治疗常有争论，目前的指南建议明显出血或血小板<10×>⁹/L时需治疗。虽然颅内出血的危险性很低，应采取预防措施以防止头部外伤，而且建议刚学走路的儿童使用头盔。有几个标准的一线治疗方案可以选择（表2）。

遗传性血小板异常可能是质或量的异常，它们极少引起婴儿和儿童血小板减少。各种质的异常，包括血小板无力症（Glanzmann thrombasthenia，GT）、Bernard-Soulier综合征（BSS）、血小板型假血管性血友病和血小板储存颗粒缺陷。量的缺陷见于先天性无巨核细胞性血小板减少症，血小板减少症伴有桡骨缺失（TAR），X -连锁血小板减少症，Wiskott -Aldrich综合征（WAS）和May-Hegglin异常。这些患儿普遍出现瘀点、易瘀伤或皮肤黏膜出血。很少发生消化道或颅内出血。质异常的筛查需要血小板聚集试验和（或）流式检查。特殊异常可查找特有的特征（TAR中的前臂畸形，WAS中的免疫缺陷，May-Hegglin异常中的巨大血小板）。治疗出血通常用支持疗法。BSS和GT患者应尽可能避免输注血小板，因为分别存在产生抗缺失的血小板抗原GPIb-IX和αIIb-β3的同种抗体的风险。

表2　儿童免疫性血小板减少性紫癜的治疗方案

IV Ig: 1g/kg×1天或2~5天内2 g/kg，或者

Anti-D: 50~75 mg/kg×1天 (仅针对Rh阳性患者)，或者

泼尼松4~8 mg/kg/天×7~21天并逐渐减少，或者

甲泼尼龙30 mg/kg/天×3天

Anti-D为抗-Rh(D)免疫球蛋白; IV Ig为静注免疫球蛋白。

儿童肝素治疗剂量见表3。

表3　儿童肝素治疗

年龄	肝素推注(U/kg)	肝素输注(U/kg/h)*	依诺肝素(治疗)†	依诺肝素(预防)
婴儿	75~100	28	< 2="" mos="" 1.5="" mg/kg="" q12="">	< 2="" mos="" 0.75="" mg/kg="" q12="">
儿童	75~100	20	≥ 2 mos 1 mg/kg q12 h	≥ 2 mos 0.5 mg/kg q12 h
成人	80	18	1 mg/kg q12 h	30 mg q12 h
改自Monagle P, Michelson AD, Bovill E, et al. Antithrombotic  therapy in children. Chest 2001;119:344-370
* 目标是APTT为1.5~2.5×正常对照(60~85秒)  † 目标是注射后2~6小时抗因子Xa水平在0.5~1.0 U/ml