无症状高肌酸激酶血症

血清肌酸激酶（CK）是一种可靠的、易于检测的肌细胞受损的生化指标。高CK血症常见于各种神经肌肉疾病，一般伴随肌肉受累的临床表现，但有些高CK血症患者无肌肉受累的临床表现，或者仅表现为肌痛、抽筋、肌僵直等肌肉受累的非典型症状，而无肌无力、假性肥大、肌萎缩、肌强直等典型的肌肉受累症状。目前医学界将此类患者的临床表型统称为无症状高ＣＫ血症。本文对无症状高ＣＫ血症ＣＫ值的界定、病因、肌肉病理、肌电图、治疗和预后等方面进行综述。

１ 无症状高CK血症CK值的界定

　　除疾病状态外,人血CK值与被检者的年龄、性别、种族、肌肉体积相关，一般来说男性高于女性，黑人高于白人，其他种族与白人的ＣＫ值无统计学差异。在我国绝大多数的医疗机构参照ＣＫ 检测试剂制造商给定的正常值范围，因而ＣＫ值的正常参考范围在不同的医疗机构有一定的差异。Ｂrewster等对1444名不同种族健康人进行检测， 所得正常参考值高限分别为非黑人女性为217Ｕ／Ｌ，非黑人男性为336Ｕ／Ｌ，黑人女性414Ｕ／Ｌ，黑人男性为801Ｕ／Ｌ， 其正常参考值高限较厂家的参考值高２～５倍。Ｎardin等进一步利用Ｂrewster的研究结果和制造商标准，分别对94例患有神经肌肉病的高加索人进行回顾性分析发现， 女性 ＣＫ 的正常高限从140Ｕ／Ｌ升高到201Ｕ／Ｌ时，其敏感性由50％降至29％，而特异性由67％升高到８０％；男性ＣＫ的正常高限从174UL，升高到322Ｕ／Ｌ 时，其敏感性由80％降至60％，而特异性由67％升高到80％，采用Ｂrewster的标准， 疾病诊断敏感性下降小，但特异性显著升高，故作者推荐使用新标准。不同的文献在研究无症状高 ＣＫ 血症时采用的 ＣＫ 值界定标准不同， 因而，2010年欧洲神经病学联盟基于对目前大样本健康人群 ＣＫ 分布的报道结果， 将无症状高CK血症ＣＫ值确为：血清ＣＫ值大于正常高限的1.5倍。

２ 无症状高CK血症常见的病因

２.1 肌营养不良症 肌营养不良症是一组有显著临床异质性的遗传性骨骼肌病，临床上主要表现为进行性的肌肉无力、萎缩以及高ＣＫ血症，但有些类型的肌营养不良症患者以无症状高ＣＫ 血症为主要临床表现。小窝蛋白３（caveolin－３）突变可导致４种肌病表型，分别为肢带型肌营养不良1C、远端型肌病、波纹型肌病和高CK血症。大约７％的无症状高 ＣＫ 血症与小窝蛋白３突变有关，该蛋白的ｐ.Ｇly５6Ser和ｐ.Ｔhr78Ｍet突变可导致患者出现持续的高 ＣＫ 血症， 临床上无明显肌肉无力和萎缩,而且骨骼肌免疫组化染色显示小窝蛋白３表达正常。在肌 营 养 不 良 素（drstrophin）突 变 导致的抗肌萎缩蛋白病（dystrophinopathy） 临床分型中，高CK血症被单独地列为一种临床亚型,而且在同一个家系内不同的患者既可以表现为Ｄucｈ－enne型肌营养不良，也可以表现为无症状高CK血症。Dystrophin蛋白突变导致的Dystrophinopathy临床表型主要为肢带型肌营养不良２Ｂ和三好型肌病， 然而约５％的抗肌萎缩蛋白病患者表现为单纯的高Ck血症，该类患者发病年龄相对较大（28-50岁），部分患者晚期肌显示腓肠肌有轻度受累。此外，肢带型肌营养不良2A、肢带型肌营养不良2I、肌聚糖蛋白病、强直性肌营养不良、面肩肱肌营养不良、 肌原纤维肌病的个别患者均可表现为无症状高ＣＫ血症。

２.2代谢性肌病 代谢性肌病是由于能量代谢相关的各种蛋白突变导致的一组遗传异质性肌病，其临床特点为运动不耐受、肌痛、肌红蛋白尿和高ＣＫ血症，主要包括脂质代谢性肌病、 糖原贮积肌病、线粒体肌病等。肉毒碱棕榈酰基转位酶２缺乏患者的典型特点为运动导致的肌痛、 肌无力、ＣＫ升高伴或不伴肌红蛋白尿， 但也可表现为孤立性的高ＣＫ血症。极长链乙酰辅酶 Ａ 脱氢酶缺乏患者临床表现为反复的肌痛和横纹肌溶解发作，但个别患者可以出现反复发作的高 ＣＫ血症。糖原贮积性肌病包括一大组疾病，几乎所有的临床亚均有无症状高ＣＫ 血症患者的报道，但以ＭcAｒ－dle病和Pompe病常见。脱氧鸟苷激酶突变导致的肝脑综合征是一种线粒体 ＤＮＡ 缺失病，个别患者可出现高ＣＫ血症，而无肌肉系统的其他受累表现。肌腺苷酸脱氨酶缺乏症患者临床表现为劳累性肌痛，随着劳动强度增加肌痛更明显。文献曾报道１例７岁的男孩在运动后出现剧烈的肌肉疼痛伴随高ＣＫ血症，休息后疼痛减轻且ＣＫ下降，而临床无肌无力表现。代谢性肌病患者表现为无症状高ＣＫ血症往往与不适量的运动相关，多伴随轻微的肌肉疼痛或肌肉发僵。

２.3药物相关性肌病 多种药物可以引起骨骼肌受累，导致药物相关性肌病，肌肉的损害可以从无症状ＣＫ血症、肌痛、肌无力到危及生命的横纹肌溶解。约１０％～２０％服用他汀类药物的患者出现肌肉损害的临床症状，主要包括肌病、免疫坏死性肌炎、肌痛、横纹肌溶解症等临床表型，然而约１％～２％的患者表现为无症状高ＣＫ血症，该类患者一般与他汀类药物的使用时程和剂量无关，停药后血ＣＫ 逐渐恢复正常。此外，少数服用贝特类降脂药患者也可出现无症状高ＣＫ血症。多种抗精神病药物可引起无症状高ＣＫ血症，个别患者服用奥氮平出现胸痛， 无肌痛、肌无力症状，血ＣＫ达3646Ｕ／Ｌ，停药后ＣＫ值下降］。抗精神病药物引起的恶性综合征也是无症状高ＣＫ血症的原因之一，其中以氟哌啶醇最常见。此外，使用秋水仙碱、齐多夫定、 β受体阻断剂、异维甲酸等药物的个别患者也可出现无症状高ＣＫ血症。

２.4内分泌性肌病 临床上可出现无症状高ＣＫ血症的内分泌性肌病主要包括甲状腺功能减低性肌病（ 甲减性肌病） 和甲状旁腺功能减退性肌病（ 甲旁减肌病）。甲减性肌病的临床表现特点为肌无力、肌痛、肌僵、腱反射减弱、ＣＫ升高。少数甲减性肌病患者的肌无力和血ＣＫ升高不 成 比 例。ｇｅ报道３例以肌痛和僵直为表现的甲低性肌病，其ＣＫ 值显著升高而无肌无力症状。此类患者促甲状腺激素显著降低，而游离Ｔ３水平可能正常，给予甲状腺素片治疗后ＣＫ较快恢复正常。甲旁减肌病的临床表现特点为肌力下降、 肌束震颤、肌痛、ＣＫ 升高、血钙降低等。Ishikaya等发现个别特发性甲状旁腺功能减退患者出现显著的高ＣＫ血症，临床无肌肉受累症状，肌电图检查正常，通过治疗低钙血症后ＣＫ恢复至正常。

２.5其他 恶性高热是无症状高ＣＫ血症的一个重要原因。Ｗeglinski等在研究49例持续无

症状ＣＫ 升高的病例中发现有２４例患者最终被诊断为恶性高热。离子通道病是无症状高 ＣＫ 血症的另一个重要原因， 特别是在骨骼肌钠通道突变导致的各种类型的肌强直患者中， 部分患者仅仅表现为反复的高ＣＫ血症，而无明显的肌无力和肌强直现象。此外在肯尼迪病的疾病早期、 阻塞性呼吸暂停综合征、视神经脊髓炎、神经棘红细胞症、巨肌酸 激 酶 血 症、 肌肉病毒感 染、过度的运动和理疗等情况下，均可出现无症状高ＣＫ血症。尽管导致无症状高 ＣＫ 血症有上述诸多原因， 但仍有约1／3的无症状高ＣＫ血症患者最终未能找到明确病因.。

３ 无症状高ＣＫ血症患者的肌肉病理

　　Ｄabbｙ等总结４０例无症状高ＣＫ血症患者发现，22例55%的肌肉活检有异常改变，但无特异性，其中肌细胞核内移发生率为86％，再生纤维发生率为６８％，纤维大小改变发生率为５０％。Ｍalandrini等发现３７例无症状高ＣＫ血症患者中活检结果异常者３４例，其异常改变主要为纤维大小改变占 ６７．６％，内移占３５.１％。Ｃａpasso等对１０例特发性高ＣＫ血症患者的肌肉标本研究发现，其主要病理改变为不同类型肌纤维的大小改变（２Ａ型纤维肥大,１型纤维萎缩） 和分布不同（２Ａ型纤维优势，２Ｂ型纤维减少）。上述研究表明无症状高 ＣＫ 血症患者的肌肉活检病理缺乏特异性改变，仅根据病理学改变做出确诊的比例非常低。低。尽管如此，肌肉活检仍是筛查高ＣＫ血症的重要方法。欧洲神经病学联盟提出对满足下列条件之一的无症状高 ＣＫ 血症患者应进行肌肉活检：（１）肌电图异常（肌源性）；（２） 血清 ＣＫ 水平≥正常高限的３倍；（３） 患者年龄＜２５岁；（４）运动诱发疼痛或运动不耐受；（ ５） ＣＫ 增高但＜正常高限３倍的女性（ 因为她们可能是Ｄuchenne型／Ｂecker型肌营养不良基因的携带者）， 在进行肌肉活检前应对 ＤＮＡ 进行分析。

４ 无症状高ＣＫ血症患者的肌电图改变

　　无症状高ＣＫ血症患者的肌电图一般无明显改变。Dabbｙ等总结２７例无症状高ＣＫ血症患者，肌电图检查结果正常19例，７例为轻微改变而无自发电活动，１例为偶发的肌束颤动而运动单位动作电位正常。然而另一项研究中发现，在100例无症状高ＣＫ血症患者中，肌电图检查结果异常５７例，其中44例为肌源性改变无纤颤电位，５例为神经源性改变，１例为混合性。异常的肌电图与异常的活检结果之间无内在的关联，两者的吻合率只有３７.５％，然而用单纤维肌电图评估肌纤维密度方法对１９例无症状高 ＣＫ 血症患者进行研究发现，１２例活检结果异常者，同样在单纤维肌电图上亦有异常，揭示单纤维肌电图评估肌纤维密度是无症状高ＣＫ血症患者较敏感的检查指标。

５ 无症状高ＣＫ血症的治疗和预后

　　关于无症状高 ＣＫ 血症的治疗主要针对病因治疗，如他汀类药物引起的CK升高，尽管个别患者最终发展为免疫坏死性肌炎，但多数患者停服是最有效的办法。对原因不明的高ＣＫ血症病例是否需要采用积极的降酶治疗目前尚无相关报道。无症状高ＣＫ血症患者预后因病因不同而异， 如副肿瘤坏死性肌病和某些肌营养不良症性无症状高ＣＫ血症患者预后不佳。目前已有文献报道无症状高CK血症是一种相对良性的综合征，对２３例无症状高ＣＫ血症患者进行长时间（４～１８年，平均7.２年） 的随访观察，只有１例患者发展为感觉性多神经病， 其余２２例无神经肌肉功能障碍， 但血ＣＫ 值（ 126～278Ｕ／ Ｌ， 平均393Ｕ／Ｌ） 与随访前（198～3042Ｕ／Ｌ， 平均495Ｕ／Ｌ）相比无明显下降。另一项关于５５例无症状高ＣＫ血症患者的长期随访研究（４～１５年，平均７.４７年） 结果显示，４３例患者仍有高ＣＫ血症，12例经正常，全部患者血清 ＣＫ 平均值较随访前降低。５５例患者除了１例发展为肢带型肌营养不良， 其余患者无神经肌肉功能障碍。综上所述， 无症状高ＣＫ血症是一组有明显临床异质性的疾病体，欧洲神经病学联盟将无症状高ＣＫ血症的ＣＫ值确定为大于正常高限的１.５倍（ Ⅳ类 Ｃ级证据）。目前无症状ＣＫ血症的病因多达５０种以上，但仍然有约１／３的患者病因不清，肌肉活检仍然是无症状高ＣＫ血症的基础检查， 单纤维肌电图可能对判断是否需要活检有一定价值。目前随访研究结果提示无症状高ＣＫ血症是一种预后较好的综合征.。

文章来源于中国神经免疫学和神经病学杂志2012年9月第１９卷第５期柳宏伟整理