居家抗疫将近一个月，这两天门诊工作刚恢复正常，单位同事张女士就领着女儿来咨询了。原来，她女儿已有半年时间没来月经了。据她讲，女儿今年18岁，刚读大一，15岁月经初潮，以往三个月左右来一次月经。面部毛孔粗大，脸上偶尔出几个痘痘，除此之外身体并没有异常。但是人越来越胖，体重从最初的110斤，飙到了140斤。孩子有点儿慌，趁着假期到某三甲医院妇科门诊就诊，被诊断为多囊卵巢综合征（PCOS），医生给开了“二甲双胍”这个药。
作者：玉洁冰清
张女士回家一看说明书，才知道这是一种降糖药物。我女儿是去看月经不调的，又没有糖尿病，为什么给了降糖药？那位医生是不是开错药了？张女士满脸疑惑地向我咨询。
其实，类似张女士的这种困惑，很多PCOS患者都经历过，这绝非医疗差错，而是实属必要。接下来，我们就来谈谈这个问题。
1. PCOS的临床表现及诊断标准
PCOS是常见的生殖内分泌代谢性疾病，临床表现呈现生殖功能障碍和代谢异常并存。生殖功能障碍包括排卵障碍、月经紊乱、不孕、流产率较高、高雄激素血症、妊娠期糖尿病等，代谢异常包括胰岛素抵抗、糖代谢异常、高血脂等。如果不加以干预，日后可能发展成为糖尿病、肥胖、代谢综合征、心血管疾病等。对于计划怀孕的女性而言，代谢问题控制不好，还会加重生殖功能障碍。
《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》的诊断标准：（1）没有排卵或稀发排卵。（2）高雄激素的表现，例如多毛、面部痤疮等症状。（3）超声检查，如果一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2～9mm的卵泡，或卵巢体积＞10ml。除外其他疾病，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤，符合这三条标准中的两条，即可判定为PCOS。
2.PCOS与胰岛素抵抗
提到PCOS，多数人认为一定是一种与妇科相关的疾病，月经不调、甚至不孕不育。但其实PCOS背后的元凶是胰岛素抵抗，PCOS与内分泌代谢性疾病如糖尿病有着密切的关系。PCOS的病理生理因素复杂，可由单一的排卵障碍、月经不调、高雄激素血症发展为糖尿病、高血压、高血脂、子宫内膜癌等疾病。
有研究指出，60%~80%的PCOS患者存在胰岛素抵抗，肥胖的PCOS患者胰岛素抵抗的发生率高达95%。但瘦子也不一定能幸免，因为研究发现仍有30%非肥胖PCOS患者存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗引起高胰岛素血症会加重PCOS的高雄激素血症，后者导致月经不调、不排卵、不孕等，而且胰岛素高了，脂肪容易沉积，人容易变胖，又加重胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高雄激素血症是一个恶性循环。胰岛素抵抗在PCOS的发病中发挥核心作用。因此临床上改善胰岛素抵抗是治疗PCOS的一个重要方面。
3.如何判断胰岛素抵抗？
（1）初步评估
由于肥胖的PCOS患者多伴有胰岛素抵抗，所以需通过测定体质指数（BMI）、腰围来评估PCOS患者的肥胖程度，通过体重是否超标来评估是否存在胰岛素抵抗。如果患者表现为向心性肥胖，即使四肢不胖，但腰比较粗（腰围＞80cm），这时就要怀疑存在胰岛素抵抗。其余指标包括黑棘皮征（脖子、腋下等皮肤皱褶处变得又黑又粗糙）、血脂异常、高血压、空腹胰岛素水平升高（建议高于正常参考值2～5倍，判定为胰岛素抵抗，但要注意，如果空腹胰岛素正常或者轻度升高，也不能排除胰岛素抵抗）等。
（2）专业评估
常用的方法有：高胰岛素-正葡萄糖钳夹（HEC）技术、胰岛素抑制试验（IST）、示踪剂检测、稳态模型胰岛素抵抗指数、定量胰岛素敏感性检测指数、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和胰岛素释放试验。
临床常用OGTT检测身体对血糖调节的能力，异常结果可表现为空腹血糖受损（IFG），或糖耐量减低（IGT），或临床糖尿病。通过检测血糖和空腹胰岛素水平，可以初步评估患者是否存在胰岛素抵抗。
4.PCOS患者有“胰岛素抵抗”怎么办？
治疗胰岛素抵抗应采取综合的措施，包括饮食控制、运动锻炼及药物治疗。
（1）饮食控制、运动锻炼是基础。
良好的饮食习惯可以使胰岛素和血糖控制在安全范围；运动不仅使能量消耗增加，同时使机体细胞利用葡萄糖的效率提高，减少体内脂肪含量，增加机体肌肉组织含量，促进有氧代谢，以达到减重，改善胰岛素抵抗的目的；
（2）药物治疗是改善胰岛素抵抗的最重要措施。
目前用于改善PCOS胰岛素抵抗的药物有二甲双胍及噻唑烷二酮类制剂、阿卡波糖等。这些都是临床常用的降糖药物。除本职工作（降血糖治疗糖尿病）外，它们同样适用于PCOS引起的胰岛素抵抗，所以月经不调的问题（实质上是PCOS引起的）需要配合降糖药进行治疗。
5.在PCOS治疗中该怎样使用降糖药？
（1）二甲双胍
二甲双胍是胰岛素增敏剂，能抑制肠道葡萄糖的吸收、肝糖原异生和输出，增加组织对葡萄糖的摄取利用，提高胰岛素敏感性，有降低高血糖的作用，但不降低正常血糖。《临床内分泌代谢杂志》发表的一项研究显示，无论患者是否超重，二甲双胍治疗6个月均可明显改善PCOS患者的月经周期并降低其BMI、睾酮和黄体生成素（LH）水平。
其主要副作用是消化道反应，可能出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻、消化不良、腹部不适等，但随着时间的推移，可逐渐减轻或消失。为了减轻不良反应，使患者坚持足量用药，可采用小剂量起始，逐渐加量，以及餐时或餐后服用的方法。具体参考如下：
第1周：每日1次，每次1片（500mg），例如每天晚饭时吃一片；
第2周：如果没有消化道反应，则加量：每日2次，分两餐服用，每次1片；
第3周：没有不适，再加量：每日3次，每次1片，即此时每日三餐都各服1片，之后一直维持这个用量。
注意事项：
对PCOS患者的研究也表明，孕早期使用二甲双胍不会增加胎儿畸形的风险，而且可以减少流产、妊娠期糖尿病和巨大儿的发生率。在FDA妊娠期用药分级中，二甲双胍为B类药物，即相对安全，但中国药监部门尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期妇女，因此不少医生建议患者在怀孕后停药。
对于肝功能受损者，一般建议血清转氨酶超过3倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高者使用时应密切监测肝功能。对于肾功能受损者，应通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR≥ 60 ml/min/1.73m2时无需减量、45-60 ml/min/1.73m2之间需减量、＜45 ml/min/1.73m2时需停用。二甲双胍本身并没有肝肾毒性，正常人无需担心。
需要造影的人群，如果肾功能正常，造影前不必停用，造影后停用2-3天，复查肾功能正常可继续使用。
长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，维生素B12缺乏未纠正的人群不能使用。对于不缺乏维生素B12的人群，长期服用时同样建议适当补充维生素B12。
（2）吡格列酮
吡格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，不仅能提高胰岛素敏感性，还具有改善血脂代谢、抗炎、保护血管内皮细胞功能等作用，联合二甲双胍具有协同治疗效果。吡格列酮常作为双胍类药物疗效不佳时的联合用药选择，常用于无生育要求的患者。但体重增加、水肿及重度骨折的副作用，限制了此类药物的使用。
（3）阿卡波糖
阿卡波糖可在肠道内竞争性抑制葡萄糖苷水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相应减缓，具有降低餐后血糖的作用。有研究显示，阿卡波糖可以明显改善胰岛素的敏感性，同时还可以降低LH以及高雄激素水平。对于血压和血脂也有一定的改善。但阿卡波糖治疗PCOS，并未得到指南的推荐。因此，对于PCOS合并IGT的患者，当二甲双胍不能耐受或失效时，阿卡波糖可作为备选药物。
此外，GLP-1类似物或受体激动剂，以及小檗碱也可用于PCOS合并糖代谢异常的治疗，在临床应用时可根据患者的具体情况和需求进行相应的选择。
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