胆汁淤积和黄疸的诊断与鉴别诊断
胆汁淤积 (cholestasis) 是指肝内外各种原因造成胆汁形成、分泌和排泄障碍, 胆汁不能正常流入十二指肠而形成的病理状态, 临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和黄疸等。
各种原因所致的以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称胆汁淤积性肝病。
黄疸 (jaundice) 是由于胆红素代谢障碍引起的血清胆红素水平升高, 导致皮肤、黏膜和巩膜发黄, 多见于肝、胆、脾及血液系统疾病。
胆汁淤积可由肝细胞胆汁生成缺陷所致, 也可因小胆管或胆管水平的胆汁分泌及排泄障碍导致。
胆汁淤积是指包括胆红素在内的全部胆汁成分的阻滞。
引起胆汁淤积的因素较多, 常见病因有病毒、细菌、寄生虫、药物和 (或) 毒物、酒精、结石、肿瘤、自身免疫和遗传因素等, 任何能引起肝细胞或胆管细胞损伤及胆道梗阻的因素均可导致胆汁淤积。
根据病变部位可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积两大类。
肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管及小叶间胆管病变或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积;
间隔胆管、区域胆管、节段胆管、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变或梗阻所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积。
根据病变细胞类型肝内胆汁淤积又可分为肝细胞性肝内胆汁淤积和胆管细胞性肝内胆汁淤积。
肝细胞性胆汁淤积相关性病变主要有病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、药物或毒物、妊娠期肝内胆汁淤积、良性或恶性浸润性疾病、血管性疾病、红细胞生成性原卟啉病以及各种原因所致肝硬化。
胆管细胞性胆汁淤积主要病因有继发性胆管炎、药物性胆管病、原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis, PBC) 、特发性成人肝内胆管缺失症、管壁发育异常、囊性纤维化、移植物抗宿主病等,
其中继发性胆管炎包括各种胆石症、缺血性胆管病、获得性免疫缺陷综合征和其他类型的免疫抑制相关感染性胆管炎等。
肝细胞和胆管细胞均受累的称为混合性胆汁淤积。
肝外胆汁淤积主要病因有胆管结石、原发性硬化性胆管炎 (primary sclerosing cholangitis, PSC) 、胆总管和 (或) Oddis括约肌狭窄、胆管寄生虫、胆总管囊肿、先天性肝外胆管闭锁、肿瘤性疾病 (胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌) 、胰腺疾病 (胰腺癌、胰腺囊肿) 等。
肝脏生化检查发现碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase, ALP) 超过参考范围上限1.5倍, 且γ-谷氨酰转肽酶 (gamma glutamyl transpeptidase, GGT) 超过参考范围上限3倍, 可诊断胆汁淤积性肝病。
胆汁淤积早期仅有ALP、GGT和胆汁酸升高, 可不出现黄疸。
腹部超声是区分肝内和肝外胆汁淤积的首选影像学检查方法, 胆总管扩张且内径超过8 mm以上提示肝外胆管梗阻。
当超声不能明确胆管扩张时, 行磁共振胰胆管造影 (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP) 和 (或) 超声内镜检查, 并检测病毒性肝炎、自身免疫性肝病、代谢性肝病等相关指标。
MRCP或超声内镜不能明确诊断时可考虑行内镜下逆行胆胰管造影术 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP) 。
对于无法解释的肝内胆汁淤积应考虑肝活组织检查 (活检) 。
肝活检仍未能确诊者, 可考虑基因检测。
黄疸是由于各种原因所致血胆红素升高, 导致以皮肤、巩膜和黏膜黄染为主要临床表现的症状。
正常人生成胆红素约250～350 mg/d, 其中80%以上来自循环中衰老红细胞。
红细胞平均寿命120 d左右, 每天约有1%的衰老红细胞在网状内皮系统破坏, 释放出血红蛋白。
血红蛋白中血色素经血红素加氧酶作用转变为胆绿素, 胆绿素再由胆绿素还原酶催化成胆红素。
从网状内皮系统释放的胆红素大部分以胆红素-白蛋白复合物形式在血中运行, 此种胆红素尚未与肝细胞中的葡萄糖醛酸结合, 故称非结合胆红素 (unconjugated bilirubin, UCB) 。
UCB在肝血窦与白蛋白分离, 经葡萄糖醛酸酶作用与葡萄糖醛酸作用形成结合胆红素 (conjugated bilirubin, CB) , CB随胆汁排到肠道, 经肠内细菌作用成为尿胆原, 大部分随粪便排出。
胆红素代谢紊乱导致血胆红素升高, 出现黄疸, 表现为皮肤、巩膜黄染。
黄疸是血液胆红素浓度增高, 有些疾病仅有胆红素代谢障碍, 而胆汁其他成分分泌和排泄正常, 如遗传性高胆红素血症和溶血性疾病, 这些患者仅有胆红素升高, 而ALP、GGT及胆汁酸并不升高。
胆汁淤积早期仅有ALP、GGT和胆汁酸升高, 不一定出现黄疸, 通常只有当胆红素超过34.2μmol/L才显现黄疸。
根据病因, 黄疸可分为溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆汁淤积性黄疸和先天性非溶血性黄疸。
凡能引起溶血的疾病均可引起溶血性黄疸, 其发病机制为大量UCB释放入血超过了肝脏的代谢能力, 造成UCB在血液循环中蓄积。
常见病因有:
(1) 先天性溶血性贫血, 如地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症;
(2) 后天获得性溶血性贫血, 如自身免疫性溶血性贫血、新生儿溶血、不同血型输血后的溶血、蚕豆病、伯氨喹、蛇毒、毒蕈以及阵发性睡眠性血红蛋白尿等引起的溶血。
溶血性黄疸一般较轻, 呈浅柠檬色, 不伴皮肤瘙痒。
急性溶血时可有发热、寒战、头痛、呕吐和腰痛, 并有不同程度的贫血和血红蛋白尿, 严重者可有急性肾功能衰竭;慢性溶血多为先天性, 除伴贫血外尚有脾大。
血生化检查以UCB增加为主, CB基本正常, ALP、GGT和氨基转移酶正常。
其他实验室检查包括尿中尿胆原升高、血红蛋白尿、网织红细胞增多、骨髓红系细胞增生旺盛等。
肝细胞性黄疸多由各种致肝细胞严重损伤的疾病引起, 如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、肝硬化、中毒性肝炎、钩端螺旋体病和脓毒症等。
临床表现为皮肤、黏膜浅黄色至深黄色, 其他为肝脏原发病的表现, 如疲乏、食欲减退, 严重者可有出血倾向、腹水和昏迷等。
实验室检查示血清中CB和UCB均升高, 黄疸型肝炎时, CB升高更为显著。
尿中胆红素定性试验阳性。
此外, 肝脏生化检查有不同程度的肝功能损害, 以丙氨酸转氨酶 (alanine aminotransferase, ALT) 、天冬氨酸转氨酶 (aspartate aminotransferase, AST) 升高最为显著。
胆汁淤积性黄疸可分为肝内胆汁淤积性黄疸和肝外胆汁淤积性黄疸。
前者因毛细胆管和小胆管胆汁淤积、胆栓形成所致, 见于PBC、妊娠期肝内胆汁淤积、药物性肝内胆汁淤积和毛细胆管性肝炎, 常表现为乏力、瘙痒及黄疸, 实验室检查以胆汁淤积性肝功能异常为主。
肝外胆汁淤积由胆道结石、寄生虫、胆道或胰腺肿瘤等引起, 常表现为发热、腹痛、黄疸和尿色加深等, 实验室检测示血清CB、ALP和GGT升高, 尿中胆红素阳性。
先天性非溶血性黄疸是由于肝细胞对胆红素的摄取、结合和排泄缺陷所致的黄疸, 有Gilbert综合征、Dubin-Johnson综合征、Crigler-Najjar综合征、Rotor综合征4种类型。
临床表现为不同程度的孤立性黄疸, 血清生化检查示UCB或CB升高, 但AST、ALT、ALP和GGT正常。
黄疸的诊断首先根据尿胆红素是否阳性, 血CB是否升高初步判断黄疸的类型。
两者均不升高提示为UCB升高为主的黄疸, 再根据尿中尿胆原是否升高可鉴别溶血性与非溶血性黄疸。
尿胆原升高提示溶血性黄疸, 结合其他临床特征进一步明确何种溶血性疾病;尿胆原不升高常为非溶血性黄疸。
尿中胆红素阳性, 表明是以CB为主的黄疸。
再根据ALT、ALP、胆汁酸是否升高以及病史、体征进一步鉴别。
以ALT升高为主者提示肝细胞性黄疸, 应进一步查病毒标志物、药物或毒物接触史、自身免疫性抗体以及代谢性肝病相关指标以明确病因, 必要时行肝活检。
若以ALP升高为主, 多提示为胆汁淤积性黄疸。可行B型超声 (B超) 、CT、MRCP或ERCP等检查进一步明确。
部分肝细胞性黄疸可以ALP升高为主, 但不伴有胆管扩张。
由于胆汁淤积是一病理学概念, 临床常表现为不同程度的高胆红素血症或黄疸, 因此对胆汁淤积和黄疸的鉴别诊断可统一为对黄疸的鉴别诊断。
首先详细询问病史、进行体格检查及初步实验室检查, 根据这些结果缩小可能的诊断范围。
1.病史采集:
包括肝炎危险因素 (如肝炎患者接触史、旅游) , 饮酒史, 药物、中草药及保健品使用史, 腹部手术 (包括胆囊手术) 史, 遗传性疾病史, 肝病和溶血性疾病, 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染状态, 有毒物质暴露史等。
2.伴随症状:
发热病史, 尤其是当存在寒战或右上腹疼痛和 (或) 既往胆道手术史时, 提示急性胆管炎;厌食、疲乏及肌痛等症状可能提示病毒性肝炎;
右上腹疼痛提示肝外胆道梗阻;酱油色尿常提示血管内溶血;
无胆汁则可见于病毒性肝炎的急性胆汁淤积期, 以及胰头癌或十二指肠壶腹癌导致的长期几乎完全的胆总管梗阻。
3.体格检查:
Charcot征包括腹痛、寒战、高热和黄疸, 提示肝外胆道梗阻;
腹水、脾大、蜘蛛痣和男性乳房发育提示肝硬化;
黄色瘤提示原发性胆汁性胆管炎;色素沉着过多提示血色素沉着病;
Kayser-Fleischer环提示肝豆状核变性 (Wilson病) 。
4.初步实验室检查:
主要是肝脏生化检测, 包括血清CB、UCB、ALT、AST、ALP、GGT以及白蛋白。
是否存在异常及异常的类型有助于鉴别黄疸的不同原因。
(1) ALP和氨基转移酶正常:
如果ALP和氨基转移酶均正常, 则提示黄疸可能不是由肝脏损伤或胆道疾病引起。
在此类患者中, 溶血或胆红素代谢障碍的遗传性疾病可能是高胆红素血症的原因。
与单纯高UCB血症相关的遗传性疾病有Gilbert综合征和Crigler-Najjar综合征;与单纯高CB血症有关的疾病是Rotor综合征和Dubin-Johnson综合征。
(2) ALP升高为主:
如果血清ALP相对于血清氨基转移酶不呈比例的升高, 则提示胆道梗阻或肝内胆汁淤积。
血清ALP升高也可见于肉芽肿性肝病, 如结核或结节病。
这些疾病可能伴或不伴黄疸。
但需要排除妊娠妇女、生长期儿童和骨病患者。
(3) 氨基转移酶升高为主:
如果以血清氨基转移酶升高为主, 则提示黄疸由肝细胞损伤引起。
氨基转移酶升高的类型可能有助于识别具体病因。
后续检查基于病史、体格检查及初步实验室检查的结果。
1.高UCB血症:
高UCB血症的评估通常包括针对溶血性贫血、妨碍肝脏摄取胆红素的药物及Gilbert综合征的评估。
对于病史符合Gilbert综合征的患者 (如应激时出现黄疸) , 无需进行其他检查。
如果初步评估呈阴性且持续存在高UCB血症, 应寻找其他病因 (如Crigler-Najjar综合征) 。
2.高CB血症:
对于高CB血症患者, 应评估是否存在胆道梗阻、肝内胆汁淤积、肝细胞损伤或遗传性疾病。
3.疑似胆道梗阻或肝内胆汁淤积:
如果存在胆道梗阻或肝内胆汁淤积的证据 (如CB和ALP显著升高) , 应进行肝脏影像学检查, 如腹部B超、MRCP和ERCP等, 以寻找肝内或肝外胆管扩张的证据。
如果影像学检查结果呈阴性, 评估内容通常还包括检测抗线粒体抗体, 以评估是否存在PBC。
4.疑似肝细胞损伤:
如果存在肝细胞损伤的证据 (如以血清氨基转移酶升高为主) , 应进行血清学检测以评估肝细胞功能损伤的原因。
检查应包括病毒性肝炎的血清学检测、抗线粒体抗体、抗核抗体、抗平滑肌抗体及肝肾微粒体抗体、血清铁、转铁蛋白及铁蛋白水平、血清铜蓝蛋白水平、α1抗胰蛋白酶活性测定;如仍无法明确病因, 可行肝活检, 必要时行基因检测。
5.单纯高CB血症:
在Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征这2种罕见的遗传性疾病中, 存在不伴其他常规肝脏检测指标异常的高CB血症。
对于轻度高CB血症 (CB约占50%) 且无其他肝生化检查异常的患者, 应怀疑Dubin-Johnson综合征和Rotor综合征。
血清ALP及GGT的水平正常有助于对这2种疾病与胆道梗阻相关疾病进行鉴别。
胆汁淤积与肝细胞性黄疸和胆汁淤积性黄疸相关疾病具有相同的病因学, 此时使用“胆汁淤积”和“黄疸”只是对同一种疾病从发病机制和临床表现2个不同角度进行描述, 其病因诊断有赖于详细的病史采集和体格检查, 以及必要的实验室检测和影像学检查。
溶血性黄疸和先天性非溶血性黄疸无胆汁淤积, 可通过高胆红素血症类型、尿中胆红素和尿胆原的变化以及溶血性贫血相关检查进行鉴别诊断。
对于胆汁淤积和黄疸的病因、发病机制和分类的认识将有助于临床医师快速进行初步诊断并有针对性的选择合适的检测项目, 最终明确诊断, 指导治疗。
引用：李飞,陆伦根.胆汁淤积和黄疸的诊断与鉴别诊断[J].内科理论与实践,2018,13(06):385-387.
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