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肝细胞癌的系统治疗——现状和展望
陈凤麟，邢宝才
（北京大学肿瘤医院 肝胆胰外一科，北京 100142）
原发性肝癌是一项全球性健康挑战，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是其主要病理类型。HCC是癌症相关死亡的第二大病因，其发病率在全球范围内不断上升。我国更是肝癌大国，我国肝癌患者80%以上可归因于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染。除此之外，丙型肝炎病毒感染、酗酒、吸烟、糖尿病、肥胖等也均是HCC的高危因素。
由于很多HCC患者存在肝硬化，合并有肝功能不全和门静脉高压症。HCC的治疗策略受限于患者的基础状况。若符合指征，手术是首选的治疗方案，可以使患者获得最佳的预后。此外，局部治疗，例如射频消融、肝动脉化疗栓塞、体部定向放疗也为基础状况不理想的患者提供了长期生存的机会。尽管手术和局部治疗快速发展，仍有50%～60%的患者需接受系统治疗。
起初，系统治疗的方案选择较少。幸运的是，2018年起，HCC的系统治疗快速发展，大量临床试验取得了振奋人心的成果，许多药物陆续获批用于临床。与此同时，众多正在进行中的临床试验，也为HCC的治疗提供了更多潜在药物和多模式诊疗方案选择。本文综述了HCC系统治疗目前获批的药物及其联合应用方案，讨论了目前系统治疗在快速发展中存在的潜在问题，以及对系统治疗未来的发展进行展望。
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HCC系统治疗的现状
目前常用的系统治疗药物可分为两大类：靶向药物和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）。靶向药物包括索拉非尼（sorafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）等酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），以及贝伐珠单抗（bevacizumab）、雷莫芦单抗（ramucirumab）等血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂。ICIs包括阿替利珠单抗（atezolizumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）等程序性细胞死亡受体-1（programmed cell death-1，PD-1）和程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）抑制剂，以及伊匹木单抗（ipilimumab）、曲美木单抗（tremelimumab）等细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂。近年也发展出了同时结合两个位点的ICIs，例如AK104、KN046，其表现出了良好的抗肿瘤活性。大量Ⅲ期临床试验证明免疫联合靶向可以取得良好的治疗效果。目前，对于可以耐受的患者，多推荐进行免疫联合靶向治疗。近年来，我国学者在肝癌系统治疗药物的研发方面处于领先水平，研发出了多种疗效确切的靶向药和ICIs。
1.1 HCC的一线治疗
1.1.1 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）：阿替利珠单抗和贝伐珠单抗分别是作用于PD-L1和VEGF的单克隆抗体。IMbrave150研究比较了该方案和索拉非尼作为一线治疗的效果。结果显示，T+A组中位总生存期（overall survival，OS）获得了显著延长（19.4个月 vs 13.4个月），中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）也获得了延长（6.8个月 vs 4.3个月），客观缓解率（objective response rate，ORR）可达30%。同时，中位生存质量恶化时间获得延长。然而，由于应用贝伐珠单抗带来的出血风险，患者在开始治疗前6个月需接受胃镜检查，必要时提前处理食管静脉曲张。2020年5月，T+A在美国获批作为不可切除HCC的一线治疗，标志着免疫联合靶向治疗时代的开始。
1.1.2 信迪利单抗（sintilimab）联合贝伐珠单抗类似物（双达方案）：随着T+A方案取得了巨大成功，免疫治疗联合抗血管治疗成为一个充满希望的方向。信迪利单抗是我国研发的PD-1抗体。Ⅲ期ORIENT-32研究对比一线应用双达方案和单药索拉非尼的研究取得了令人鼓舞的结果，ORR为20.5%，中位PFS为4.6个月。最常见的不良反应为蛋白尿、血小板减少、转氨酶升高和高血压等。
1.1.3 多纳非尼（donafenib）：多纳非尼是索拉非尼的一种衍生物，具有更好的药动学表现。2021 年，由我国学者主导的Ⅲ期临床研究（ZGDH3）比较了晚期HCC患者中多纳非尼和索拉非尼的疗效差异。结果显示，多纳非尼组中位OS较索拉非尼组延长了6.1个月，且≥3级不良反应率显著低于索拉非尼组。
1.1.4 仑伐替尼：仑伐替尼是一种口服小分子多靶点TKI。Ⅲ期REFLECT研究纳入了954例HCC患者，结果显示其OS不劣于索拉非尼（13.6个月 vs 12.3个月），但有着更高的ORR（24% vs 9%）和更长的PFS（7.4个月 vs 3.7个月）。常见不良反应包括高血压、腹泻、食欲减退、体重减轻等。REFLECT研究奠定了仑伐替尼在不可切除HCC的系统治疗中的地位。该药与其他免疫治疗进行组合，取得了令人振奋的临床效果。
1.1.5 索拉非尼：索拉非尼是一种多靶点小分子TKI。2007年，基于SHARP研究和ORIENTAL研究的结果，其成为首个被批准用于不可切除HCC的靶向药物。相比于安慰剂组，索拉非尼组的中位生存时间延长了2.8个月。亚组分析提示，在肿瘤局限于肝脏、HCV感染，低中性-淋巴细胞比值的患者中，索拉非尼生存获益更大。约30%应用索拉非尼治疗的患者出现治疗相关副反应，包括胃肠道不适、厌食、手足反应、乏力等。随着HCC系统治疗的快速发展，目前索拉非尼主要应用于无法使用免疫联合靶向治疗，以及不适合应用仑伐替尼的患者。
1.1.6 奥沙利铂（oxaliplatin）为主的系统化疗：由我国学者主导的EACH研究对比了FOLFOX4方案与单药阿霉素（adriamycin）在晚期HCC患者中的效果。结果提示，FOLFOX4方案显著提高了患者的中位PFS（2.93个月 vs 1.77个月），有更高的ORR（8.15% vs 2.67%），且OS存在显著获益（6.47个月 vs 4.90个月）。两组≥3 级不良反应事件发生率没有显著差异。2013年起，该方案在我国获批用于晚期HCC治疗，目前仍在各指南中广泛得到推荐。
1.2 HCC的二线治疗
1.2.1 瑞格非尼（regorafenib）：瑞格非尼是一种主要抑制血管生成受体酪氨酸激酶的口服TKI。Ⅲ期RESORCE研究显示，在既往接受过索拉非尼治疗的患者中，瑞格非尼作为二线治疗，可以显著提高患者OS。最常见的治疗相关不良反应包括手足反应、腹泻、乏力、厌食和高血压。然而RESORCE研究仅纳入了应用索拉非尼后影像学进展的、且肝功能Child-Pugh A级的患者。因此，瑞格非尼可能并不适用于所有索拉非尼治疗后的患者。瑞格非尼可用于索拉非尼治疗后病情进展、且体能状态和肝功能良好的患者。
1.2.2 阿帕替尼（apatinib）：阿帕替尼是一种由我国学者自主研发的小分子靶向药。在我国开展的Ⅲ期AHELP临床研究纳入既往接受过一线系统治疗的晚期HCC患者。结果显示，相比于安慰剂组，阿帕替尼组患者OS获得显著延长（8.7个月 vs6.8个月）。最常见的3或4级不良反应为高血压、手足反应和血小板减少。
1.2.3 卡瑞利珠单抗（camrelizumab）：卡瑞利珠单抗是一种我国自主研发的PD-1抑制剂。一项在我国13个中心进行的Ⅱ期临床试验纳入了既往曾接受过系统治疗的患者。卡瑞利珠单抗组ORR为14.7%，6个月生存率为74.4%，3级或4级不良反应率为22%，其中最常见的是转氨酶升高和中性粒细胞计数减低。目前，该药已获批用于既往曾接受索拉非尼和（或）含奥沙利铂方案系统治疗的晚期HCC患者。
1.2.4 替雷利珠单抗（tislelizumab）：替雷利珠单抗是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。一项Ⅱ期临床研究（RATIONAL 208）纳入了既往接受过至少一线系统治疗的不可切除HCC患者。结果显示，患者中位PFS 2.7个月，中位OS 13.2个月，ORR 13.3%。目前，对比替雷利珠单抗和索拉非尼的头对头Ⅲ期临床试验正在进行中（RATIONALE 301）。
1.2.5 帕博利珠单抗（pembrolizumab）：帕博利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，在多个瘤种中获批适应证。在HCC的治疗中，Ⅱ期单臂KEYNOTE-224研究提示，帕博利珠单抗用于索拉非尼治疗进展或无法耐受的患者，中位PFS 4.9个月，中位OS 12.9个月。然而在Ⅲ期KEYNOTE-240研究中，尽管帕博利珠单抗对比安慰剂延长了患者的中位PFS和中位OS，但未达到预设终点。亚组分析提示，亚洲人群的OS获益更多。目前帕博利珠单抗在2022版《中国临床肿瘤学会指南》中被推荐用于晚期HCC的二线治疗。另一项主要纳入中国患者的Ⅲ期临床研究（KEYNOTE-394）正在进行中。
1.3 HCC的其他单药和联合方案
1.3.1 单药方案：目前其他单药方案主要包括卡博替尼（cabozantinib）、雷莫芦单抗和阿可拉定（icaritin）。卡博替尼是多靶点TKI。Ⅲ期CELESTIAL临床研究表明，对比安慰剂组，卡博替尼组中位OS显著更长（10.2个月 vs 8.0个月）。另外，该研究中纳入的患者，72%仅接受索拉非尼治疗，28%接受两种系统治疗方案，提示卡博替尼或许可以用于三线治疗。
雷莫芦单抗是一种VEGF抑制剂。Ⅲ期REACH研究了二线应用雷莫芦单抗的效果，然而OS并未达到统计学差异。进一步亚组分析提示，对于诊断时甲胎蛋白（a-fetoprotein，AFP）大于400 ng/mL的患者，雷莫芦单抗可带来生存获益。对此，研究者进一步开展了Ⅲ期REACH-2研究，纳入AFP大于400 ng/mL的患者。对比安慰剂组，雷莫芦单抗组OS显著更长。这也是首个基于分子标记物水平进行患者选择的HCC系统治疗药物。
阿可拉定是我国原创的抗肿瘤药，为中药淫羊藿素经酶转化而得的有效单体。我国开展的一项Ⅲ期临床研究纳入基线情况较差的晚期HCC患者，结果提示，对比华蟾素，阿可拉定显著延长OS（13.54个月 vs 6.87个月）。2022年1月起，该药在我国获批用于不适合或拒绝接受标准治疗的不可切除HCC患者的一线治疗。
1.3.2 联合方案：随着HCC系统治疗药物种类的快速拓展，探索不同药物组合方式的研究也广泛开展。除上述的T+A方案和双达方案外，还有其他联合治疗方案不断涌现。这些联合治疗方案可概括为两类：（1）PD-1抗体联合TKI；（2）PD-1抗体联合CTLA-4抑制剂。
PD-1 抗体联合TKI的方案主要包括基于Ⅱ期RESCUE研究的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和基于一项Ⅰb期研究的帕博利珠单抗联合仑伐替尼。以上研究均显示出了这些联合方案在晚期HCC患者中良好的有效性。另一项探索T+A方案进展后，阿替利珠单抗联合仑伐替尼或索拉非尼用于二线治疗的IMbrave251研究也在进行中。
PD-1 抗体联合CTLA-4 抑制剂的方案主要包括纳武利尤单抗（nivolumab）联合伊匹木单抗，以及度伐鲁单抗（durvalumab）联合曲美木单抗。CheckMate040研究提示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗ORR可达32%，中位OS 22.2个月。然而该方案免疫介导的不良事件也较多。度伐鲁单抗联合曲美木单抗在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中显示出了良好的效果，ORR 24%，中位OS 18.7个月。进一步的Ⅲ期HIMALAYA试验也同样证明了该组合的有效性。
随着免疫治疗药物的研发，同时结合PD-1 和CTLA-4的单克隆抗体AK104也逐步应用于HCC的治疗。仑伐替尼联合AK104在一项Ⅱ期临床试验中，ORR达到44.4%。尽管长期随访的生存结果尚未发表，但靶向治疗联合双抗可能会是未来的方向。
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HCC系统治疗的潜在问题
近年来，系统治疗快速发展，诞生了许多相比索拉非尼有效率更高、不良反应率更低的药物和治疗方案。然而随着系统治疗方案选项的增加和认识的加深，许多问题也逐渐浮出水面。
2.1 应用顺序及疗效预测
在可选择的治疗方案大量出现的时候，我们的关注点也应进一步深入。从“哪些治疗可以采用”，进一步深入到“这些治疗应该以什么顺序用”，以及“哪些患者从中获益最大”。T+A方案于2020年5月被美国FDA批准作为一线治疗，然而应用该方案进展后的标准二线治疗亟待确立。有研究证实每种ICI和TKI都有独特的免疫调节作用，其有效人群可能存在显著差异。从其他ICI-TKI联合方案中获益的人群或许和从T+A方案中获益的人群并不一致。未来需进一步研究其他以ICI-TKI联合方案是否可以用于一线T+A进展患者。
尽管免疫治疗已广泛应用，但目前尚无可靠的预测免疫治疗反应的标志物。未来的转化研究可探索具有预测作用的分子标志物。一些接受免疫治疗的患者会产生抗药抗体，从而降低了这部分患者在免疫治疗中的获益。可进一步研究药物抗体对于预后的影响以及药物抗体产生的预测。背景肝病的病因也可以影响免疫治疗的反应。国内HCC患者背景肝病多为HBV感染，后续研究可根据背景肝病的病因，进一步进行患者分层。
2.2 免疫相关不良反应和肿瘤的假进展
相比于传统细胞毒化疗，免疫治疗的不良反应率较低。但临床应用中仍有一定比例的患者出现免疫相关不良反应，极少数情况下出现严重免疫相关不良反应，例如免疫性心肌炎、免疫性肺炎等，甚至会威胁患者生命。出现不良反应的患者往往从免疫治疗中获益较多。治疗过程中，需要密切观察治疗相关反应，早期积极处理。对于因严重不良反应而停药的患者，应个体化地评估再挑战可能性。
除 免 疫 相 关 不 良 反 应 外 ，免 疫 治 疗 过 程 中还 可 能 出 现 其 他 少 见 情 况 ，例 如 肿 瘤 的 假 进 展（pseudoprogression）和超进展（hyperprogression）。二者均表现为肿瘤影像学增大。但假进展是由于肿瘤周围免疫细胞浸润、水肿引起，并非肿瘤真正进展。而超进展则为开始治疗后肿瘤生长加速，并可发生患者的早期死亡。两者的后续治疗方案及预后显著不同，临床中应仔细鉴别。二者发生的机制也应得到深入研究。
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展望
3.1 单纯系统治疗
目前，HCC对免疫治疗抵抗的机制尚不明确。部分研究提出免疫分型、基因特征和某些特定突变可能与治疗抵抗相关。就目前而言，尽管有着初步的研究结果参考，但新疗法的开发仍将在一定程度上是经验性的。除了广泛开展的两药联合方案研究外，Morpheus-Liver研究（NCT04524871）尝试在T+A方案的基础上联合其他药物，即三药联合。三药联合方案可能在未来成为可选项。
免疫治疗的快速发展，出现了一些同时结合PD-1和CTLA-4的双靶点ICIs。双抗药物展现出了良好效果，同靶向治疗联合，或许可以进一步提高治疗效果。在未来的临床应用中，双抗药物可能会逐步取代单靶点药物的地位。
3.2 系统治疗与其他治疗手段联合
有效率显著提升的系统治疗，与手术、射频消融、介入治疗联合，可能会为患者的治疗带来更多的机会。免疫治疗表现出的良好缩瘤效果，引起了人们对其在围手术期应用的兴趣。对于不可切除的HCC患者，进行转化治疗后手术切除或许会给这部分人群带来改善预后的机会。对于可切除的HCC患者，部分研究证明新辅助免疫治疗有较好安全性和较高病理完全缓解（pathologic complete remission，pCR）率，但仍需Ⅲ期临床研究进一步证实。高危患者进行术后辅助治疗有可能改善预后，目前多项临床试验正在进行中。对于系统治疗联合手术或射频消融的患者，系统治疗的疗程长度，以及进行局部治疗的时机，也是未来的研究方向之一。多种治疗方案联合的方式，也对患者的全身状况提出了要求。HCC患者通常存在慢性肝病背景，免疫相关不良反应更加常见且严重。对于HCC患者进行围手术期治疗时，应仔细评估患者状况，并密切监测患者治疗反应。
总之，目前系统治疗的快速发展，颠覆了既往晚期HCC系统治疗的格局。多种有效药物的产生，极大地延长了患者的生存期。通过对晚期HCC患者系统治疗的合理应用，努力实现《“健康中国2030”规划纲要》中总体恶性肿瘤5年生存率提高15%的目标。
陈凤麟, 邢宝才. 肝细胞癌的系统治疗——现状和展望 [J]. 肝胆胰外科杂志, 2023, 35(1):7-12.
《肝胆胰外科杂志》
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