J Clin Oncol 丨艾拉司群（Elacestrant，口服选择性雌激素受体降解剂）与雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性晚期乳腺癌的标准内分泌治疗：随机 III 期 EMERALD 试验的结果
关键词：乳腺癌；艾拉司群；ESR1
目的：行内分泌治疗的患者后续进展与内分泌抗性有关，包括各种基因的获得性突变，例如 erb-b2 受体酪氨酸激酶 2（ERBB2）、神经纤维蛋白 1（NF1）和雌激素受体 1（ESR1）。ESR1 的突变导致不依赖雌激素的 ER 激活，因此，对 AI 而非 ER 抑制剂（例如，选择性 ER 降解剂 [SERD] 和选择性 ER 调节剂）产生抗性。
目前的治疗指南建议在没有内脏危象或所有内分泌治疗方案都用尽之前进行序贯内分泌治疗；他莫昔芬联合或不联合依维莫司是另一种作为后线治疗的选择。然而，内分泌单药治疗在既往接受过 CDK4/6 或哺乳动物雷帕霉素靶点抑制的患者中的临床活性是有限的，中位无进展生存期（PFS）约为 2 个月，说明其目前是一个未满足的临床需求。
艾拉司群（Elacestrant）是一种新型的非甾体口服 SERD，在体外和体内临床前模型中以剂量依赖性方式降解内质网 α，并抑制雌二醇依赖的内质网导向基因转录和肿瘤生长，包括那些含有与内分泌抵抗相关的 ESR1 突变的模型，其在早期研究中显示出活性。
在前期研究的基础上，对雌激素受体（ER）阳性+/人表皮生长因子受体 2（HER2）- 的晚期或转移性乳腺癌患者进行了一项 III 期全球试验（EMERALD），比较艾拉司群与一线护理标准（SOC）内分泌治疗的疗效和安全性，这些患者在内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂联合一线或二线治疗后有进展，并比较了两组患者的疗效可检测 ESR1 突变。
方法：EMERALD是一项随机、开放标签、III 期试验招募了 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者，这些患者接受了 1-2 线内分泌治疗，需要用 CDK 4/6 抑制剂进行预处理，接受了 ≤1 次化疗。患者被随机分配接受每日一次口服 400 mg 的艾拉司群或 SOC 内分泌单药治疗。主要终点是通过独立中央审查对所有患者和可检测到 ESR1 突变的患者进行盲法独立中心评价，得出无进展生存期（PFS）。
结果：患者被随机分配到艾拉司群（n = 239）或 SOC（n = 238）。228 名患者（47.8%）的患者检测到 ESR1 突变，43.4% 的患者既往接受过两次内分泌治疗。所有患者（HR = 0.70；95% CI：0.55 至 0.88；P = 0.002）和 ESR1 突变患者（HR = 0.55；95% CI：0.39 至 0.77；P = 0.0005）均延长了 PFS。
二次分析中，与氟维司群亚组相比，艾拉司群的疗效保持不变。在分析中，排除了 6 名之前服用过氟维司群的患者和在试验期间服用过氟维司群的患者，在总体人群或 ESR1 突变队列中，就 PFS 中位数（2.8个月 vs1.9个月；3.8个月 vs1.9个月）的统计显著性（P = 0.0019；0.0006）估计值而言，结果仍然显著有利于艾拉司群，6 个月 PFS 率（34.3%vs 20.6%；40.8%vs 19.3%）、12 个月 PFS 率（22.3%vs 9.5%；26.8%vs 8.3%）或其他疗效结果。艾拉司群与 AI 的亚组分析在主要分析中也显示出类似的趋势。
PFS 的 HRs 在预先指定的亚组中数值上倾向于艾拉司群。在未检测到 ESR1 突变的患者中，通过 BICR（数据补充）评估 PFS，观察到类似的曲线分离模式。
7.2% 接受艾拉司群和 3.1% 接受 SOC 治疗的患者发生了与治疗相关的 3/4 级不良事件。导致治疗中止的治疗相关不良事件在艾拉司群组中为 3.4%，而在 SOC 组中为 0.9%。35.0% 接受艾拉司群和 18.8% 接受 SOC 的患者发生了任何级别的恶心（3/4 级分别为 2.5% 和 0.9%）。
结论：艾拉司群是第一个口服选择性 ER 降解剂，在针对 ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者的 III 期试验中，无论是在总体人群中还是在 ESR1 突变患者中，与 SOC 相比，PFS 都有显著改善，且安全性可控。
ced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 May 18;JCO2200338. doi: 10.1200/JCO.22.00338.
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