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追踪前沿，揭秘MONARCH 2研究中东亚患者的OS获益结果。
MONARCH 2是一项在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估阿贝西利/安慰剂+氟维司群疗效和安全性的全球、随机、双盲、III期研究。该研究共入组669例意向治疗（ITT）人群，其中包括东亚人群（日本、韩国和中国台湾）212例 (31.7%)。既往报道表明，与主要分析一致，该东亚患者亚组分析显示阿贝西利组具有显著的无进展生存（PFS）获益。近期，MONARCH 2研究进一步披露了在东亚患者亚组人群中的OS获益结果[1]，特将研究重点梳理如下，以飨读者。
阿贝西利+氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌再次披露新数据
阿贝西利已经在美国获批：
①与氟维司群联合用于内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性 (HR +)、人表皮生长因子受体2阴性 (HER2-) 晚期乳腺癌女性患者[2]；②联合芳香化酶抑制剂用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者的一线治疗[3]；③并联合辅助内分泌治疗用于HR+/HER2-高风险早期乳腺癌患者[4]。
其中，阿贝西利联合氟维司群的获批是基于MONARCH 2研究中的无进展生存期 (PFS) 数据。在主要截止日期2017年02月14日，阿贝西利联合氟维司群与氟维司群单药相比显著延长PFS（中位数，16.4 vs. 9.3个月；风险比 [HR]，0.553；95%CI，0.449-0.681；p < 0.001）。在针对东亚患者（日本、韩国和中国台湾）的亚组分析中，与ITT人群一致，在东亚患者中观察到显著的PFS获益，阿贝西利+氟维司群和安慰剂+氟维司群的中位PFS 分别为21.2个月和11.6个月 (HR 0.52；95%CI 0.36–0.75；p < 0.001)。
随后，基于预先规定的中期总生存期 (OS) 数据库锁定（2019年06月20日）的数据，MONARCH 2研究的ITT人群中阿贝西利联合治疗组也显示出OS显著改善（46.7个月vs. 37.3个月，HR 0.76；95%CI 0.61-0.95；p=0.01）。本研究报告了MONARCH 2试验中东亚患者的OS结果以及更新的PFS、安全性和停药后治疗相关数据。
研究方法
MONARCH 2的研究设计、筛选流程和统计方法之前已详细发表。MONARCH 2（NCT02107703）是一项在接受内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2−晚期乳腺癌女性患者中开展的全球、随机、双盲、III期试验。患者分别接受氟维司群联合阿贝西利或安慰剂治疗。研究主要终点为研究者评估的PFS。既往报告的ITT人群的关键次要终点包括OS、总缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）以及安全性和耐受性。MONARCH 2研究针对东亚人群的亚组分析既往报告了PFS、ORR、CBR、安全性和药代动力学。本研究报告了东亚亚组人群的OS、更新的PFS、试验的探索性终点（包括至化疗时间 [TTC]、无化疗生存期 [CFS] 和至第二次疾病进展时间 [PFS2]）和安全性数据。
研究结果
患者
之前已报告了MONARCH 2研究中东亚和ITT人群的基线特征。MONARCH 2试验的ITT 人群中共有669例患者，其中212例 (31.7%) 在东亚国家入组，并被随机分配至阿贝西利+氟维司群组 (n=147；69.3%) 或安慰剂+氟维司群组 (n=65；30.7%)。在数据截止时，阿贝西利组和安慰剂组分别有35例 (23.8%) 和2例 (3.1%) 东亚人群患者仍在接受治疗。由于随机化分层适用于总ITT人群，因此，不同治疗组的东亚人群中的患者基线特征并不完全平衡。值得注意的是，阿贝西利组91例患者（61.9%）和安慰剂组32例患者（49.2%）发生内脏疾病。
总生存期
在数据截止时，东亚人群的212例患者中发生了89例死亡（阿贝西利组，n=58；安慰剂组，n=31）。中位随访时间为49.6个月。接受阿贝西利治疗的患者未达到 (NR) 中位OS，接受安慰剂治疗的患者中位OS为48.9个月 (HR 0.798；95%CI 0.515-1.235；p=0.377)（图1A）。
图1. (A) 东亚人群OS的Kaplan–Meier曲线。阿贝西利组未达到中位OS，而安慰剂组为48.9个月。(B) 在ITT人群中，阿贝西利组与安慰剂组的中位OS分别为46.7个月和37.3个月
更新的无进展生存期
与主要截止日期时东亚人群的亚组分析一致，本次研究分析仍然显示出在氟维司群中增加阿贝西利可以显著改善PFS。阿贝西利组的中位PFS为21.2个月，安慰剂组为11.6个月 (HR 0.525；95%CI 0.380–0.726；p < 0.001)（图2A）。
探索性终点
在氟维司群中加用阿贝西利后，TTC、CFS和PFS2均显著延长（图2B–D）。
图2. 东亚人群的PFS和探索性终点的Kaplan-Meier曲线。(A) 更新的PFS。(B) 至化疗时间（删失在接受化疗前死亡的患者）。(C) 无化疗生存期（包括开始首次停药后化疗和死亡事件）。(D) 至第二次疾病进展的时间，定义为从随机化至停止首次后续停药后治疗或死亡（以先发生者为准）的时间
中止治疗后
患者停药后接受后续治疗的总结见图3A–C。阿贝西利组中95例 (64.6%) 东亚患者和安慰剂组中59例 (90.8%) 东亚患者接受了任何停药后治疗（图3C）。在接受任何停药后治疗的154例东亚患者中，71例患者 (46.1%) 的首次后续治疗为化疗，48例患者 (31.2%) 为内分泌治疗，23例患者 (14.9%) 为依维莫司治疗，7例患者 (4.5%) 为CDK4/6抑制剂治疗，治疗组间差异极小（图3C），与ITT人群相比略有变化（分别为45.3%、25.8%、17.4%和6.7%）。
图3. 中止治疗的后续治疗。(A) 东亚人群中最常用的后续全身治疗选择。(B) 最常见的后续治疗方案。使用每个治疗组随机化患者数量中接受每种治疗的患者数量计算 A 组和 B 组的百分比。(C) 中止治疗后一线治疗总结。阿贝西利组95例 (64.6%) 患者和安慰剂组59例 (90.8%) 患者接受了后续全身治疗。使用每个治疗组中接受每种治疗的患者数量除以接受停药后治疗的患者数量，计算 (C) 组的百分比
安全性
尽管阿贝西利的暴露时间更长，但与既往报告相比，在东亚人群中未观察到新的安全性信号。阿贝西利治疗的中位持续时间为66.2周（范围：0.1-237.0周）。在数据截止时，阿贝西利组和安慰剂组分别共有9例（6.1%）和2例（3.1%）患者因不良事件（AE）停用任何研究药物。在接受阿贝西利治疗的患者中观察到≥3级AE和严重AE的发生率高于安慰剂组（69.9% vs. 24.6%和26.0% vs.12.3%）。主要亚组分析后未报告AE导致的新死亡案例。阿贝西利组中最常见的AE为任何级别腹泻（90.4%），其中16.4%为≥3级（表1）。中性粒细胞减少症是阿贝西利组中最常报告的≥3级AE（48.6%），但仅有2例发热性中性粒细胞减少症病例（均为3级）。如之前所报告，东亚人群中观察到的ALT/AST升高发生率高于ITT安全性人群，但无患者发生药物性肝损伤（无患者满足海氏法则标准）。4例（2.7%；均≤2级）接受阿贝西利治疗的患者报告了间质性肺病 (ILD)；其中2例在主要亚组分析后报告。东亚人群的ILD发生率与ITT安全性人群相当，其中12例患者（2.7%）报告了ILD（≤2级，2.0%；≥3级，0.7%）。主要亚组分析后未发现新的静脉血栓栓塞 (VTE) 病例（任何级别3.4%；≥3级，2.1%），低于在MONARCH 2研究的ITT安全性人群中观察到的发生率，其中29名 (6.6%) 患者发生VTE（任何等级6.6%；≥3级2.9%）。
表1. MONARCH 2研究的安全性人群和东亚患者在治疗中出现的不良事件
总结与讨论
既往报道表明，MONARCH 2研究在ITT人群的阿贝西利组中能观察到显著的OS获益。本次分析结果表明，尽管阿贝西利组中伴有内脏疾病的东亚患者百分比较高，但其OS 仍在数值上获益，这与在ITT人群中证实的具有统计学意义的OS改善一致。其他疗效分析，包括更新的PFS、TTC、CSF和PFS2，均显示在氟维司群基础上联合阿贝西利的获益与ITT人群一致。在停药后治疗的频率方面，研究组之间无明显差异。本次亚组分析进一步证实了阿贝西利在HR+/HER2−转移性乳腺癌东亚女性中的疗效和安全性。
考虑到阿贝西利组中仍在接受治疗的患者数量较多，两个治疗组中接受任何停药后治疗的患者数量似乎均衡。不考虑治疗药物选择，东亚人群中观察到的OS和PFS在数值上均优于 ITT人群，这可能是由于患者特征差异所致，最显著的原因是东亚人群中体能状态良好的患者百分比较高。尽管本分析的随访期延长，但与既往分析相比，东亚人群中未出现新的安全性信号。总之，阿贝西利+氟维司群组的生存获益和较低的死亡风险表明该治疗方案在HR+/HER2−晚期乳腺癌东亚患者中具有临床获益，并且东亚人群中更长随访时间的安全性数据与阿贝西利通常可耐受和可管理的安全性特征一致。
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审批号：CN-105761
有效期：2022-11-15至2023-11-15
参考文献：
[1].Toi M, Huang CS, Im YH, et al. Abemaciclib plus fulvestrant in East Asian women with HR+, HER2- advanced breast cancer: Overall survival from MONARCH 2. Cancer Sci. 2022 Sep 28.
[2].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abemaciclib-hr-positive-her2-negative-breast-cancer
[3].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abemaciclib-initial-therapy-hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer
[4].https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abemaciclib-endocrine-therapy-early-breast-cancer
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