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儿童肾病综合征和特应性疾病

近年来对儿童肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)发病机制的探讨和治疗手段均有不同程度的进展,发现NS患儿50%~70%伴有外周血总IgE升高,并同时罹患气道高反应、皮肤瘙痒、反复湿疹、蚊虫叮咬后过敏等临床表现,与特应性疾病有很多相似之处[]。但是,关于儿童NS和特应性疾病的关系,没有确切的研究。本文将从发病机制、细胞因子改变、治疗三方面探讨儿童NS和特应性疾病的关系,以期发现儿童NS和特应性疾病的相似之处,为儿童NS的治疗提供新的线索和方法。

1 NS和特应性疾病概述及发病机制
1.1 儿童NS的概述及发病机制

儿童NS最常见的病理类型是微小病变,多数患儿对激素治疗敏感,但是部分患儿激素依赖。关于儿童NS微小病变的发病机制尚不完全清楚,迄今无单一理论可以完美解释其整个病理生理过程。目前认为主要与免疫功能紊乱有关,尤其是T细胞功能紊乱,导致细胞因子或特异性抗体等渗透因子异常分泌,攻击足细胞,导致肾小球滤过膜损伤[,]

根据T细胞的免疫效应,可分为辅助性T细胞(T helper,Th)、抑制性T细胞(Ts)、细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)等不同的功能亚群。根据分泌细胞因子的不同,Th细胞可分为Th0、Th1、Th2等不同细胞,其中Th1、Th2均由Th0分化而来。既往研究认为NS的发病可能与Th2激活有关,NS患者中普遍存在Th1细胞下调和Th2细胞上调,导致Th1/Th2失衡,这可能是NS发生发展的重要机制之一[,]。随着研究深入,Dong[,]提出一种新型的T细胞亚群Th17,主要分泌白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17),其可能与肾小管上皮及肾间质损伤、肾脏的慢性炎症损伤及纤维化等有关。近年来调节性T细胞(regulatory cell,Treg)作为重要的免疫调节细胞,在自身免疫性疾病、移植排斥、肿瘤等领域得到广泛关注,其主要在免疫应答负调节等方面发挥着重要作用[]。正常情况下,Treg细胞和Th17细胞维持平衡关系,在NS中,Treg表达减少,Th17表达增加,Th17/Treg失衡也参与NS的发生发展[]。细胞免疫在NS的发生发展过程中起到重要作用的同时,B细胞及其分泌的免疫球蛋白可能也参与了NS免疫调节过程。NS患儿,特别是频复发病例中血IgE显著升高[],而活化的B细胞是产生抗体的主要细胞,由此可以推测B细胞参与NS的发病过程。

1.2 特应性疾病的概述及发病机制

特应性疾病是主要由IgE介导的慢性炎症性免疫疾病,主要表现为皮肤过敏原试验阳性和(或)血清特异性IgE阳性,特应性疾病主要包括特应性皮炎、变应性鼻炎以及哮喘等,与遗传和环境因素密切相关[,]。特应性体质对环境中常见抗原产生IgE类抗体应答的倾向性是特应性疾病的发病基础。

在具有特应性体质的个体中,在变应原(如尘螨、花粉、霉菌等)的刺激下,Th2介导的免疫反应增强,从而使Thl/Th2功能失调,Th2分泌多种细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等),促进B细胞合成和分泌IgE增加,导致特应性疾病的发生[]。此外,Treg能够通过抑制Th2细胞和调节B细胞产生的抗体亚型,使IgE产生减少[,],而特应性体质患者体内Treg细胞的免疫抑制功能相对缺陷,因此,使B细胞过量释放IgE。鼻腔、皮肤、气道黏膜表面存在大量IgE受体与IgE结合,从而活化肥大细胞,释放以白三烯和组胺为主的炎性介质,这些炎性介质作用于鼻腔、皮肤、气道等黏膜进而引发相应症状[,]

1.3 儿童NS和特应性疾病发病机制的相似性

早在1951年,Fanconi等[]就提出NS的发生和特应性体质有关。随后陆续有接触花粉[]、霉菌[]、蚊虫叮咬[]和接种疫苗[]后导致NS发生和复发的报道。因此,接触过敏原可能导致NS的发生和复发。IgE由B细胞合成,自1967年被发现以来,在特应性疾病中的作用越来越明确,是特应性疾病的发病基础,在特应性疾病中均明显升高[,]。但NS患儿血清IgE水平也显著高于健康同龄儿[]。特别是频复发病例中,IgE水平明显升高,且在复发时高于缓解期[,]。也有报道患者IgE水平随着NS持续时间的延长而升高[]。这表明特应性过程也参与NS的发生发展。此外,NS和特应性疾病在T细胞的变化上也有一定的相似性,均存在Thl/Th2功能失调,即Th2介导免疫增强,Th1介导免疫减弱,同时伴有Treg细胞功能下调。因此,无论从NS和特应性疾病的发病诱因、IgE水平变化还是T细胞免疫都具有相似性,因此我们推测,NS和特应性疾病可能具有相同或极其相似的免疫学机制。

2 NS和特应性疾病细胞因子的变化
2.1 NS细胞因子的变化

细胞因子作为具有重要生理病理功能的小分子分泌蛋白,可介导许多生物学过程,近年来被广泛关注。既往研究发现,细胞因子在蛋白尿的发生发展中起到重要作用。Th1细胞主要分泌干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-2、IL-12、IL-23等,其作用主要是通过激活吞噬细胞、中性粒细胞等发挥炎症反应;Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等,其作用主要是通过诱导嗜酸细胞及B细胞活化合成分泌IgE及抗体发挥抗炎作用[,,]。正常人体内炎症反应和抗炎作用维持平衡状态,上文提及NS患儿体内存在Th2过度活化、Thl/Th2功能失调,同时也存在细胞因子水平的变化。NS时Th2细胞上调,其分泌的细胞因子IL-4[]、IL-5[]、IL-6[]、IL-13[,]等水平均升高;IL-2、IFN-γ等Th1型细胞因子无明显升高[]

Treg细胞也有分泌细胞因子作用,转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一种具有多种生物学功能的细胞因子,它与Treg细胞的相互作用是复杂的。Treg可分泌TGF-β因子,同时在机体稳定状态下,TGF-β又可促使Treg的产生,抑制炎症反应,但当感染存在时,TGF-β反而抑制CD4T细胞向Treg细胞分化而诱导Th17细胞分化,导致肾小球硬化、肾间质纤维化,肾小球滤过膜通透性增加而导致NS的发生。其机制可能是感染存在情况下,产生高水平的IL-6与TGF-β具有协同作用[,]。Th2细胞和Treg细胞均可分泌IL-10,IL-10具有负性调节免疫作用,是NS的保护因子,NS患者体内IL-10水平低于正常[]。除了Th细胞和Treg细胞可分泌细胞因子外,单核-巨噬细胞及肾脏内的上皮细胞、系膜细胞等也可分泌TNF-α,它既可诱导肾小球血管内皮细胞、肾小球基底膜上皮细胞损伤又可破坏肾小球基底膜电荷屏障导致蛋白丢失[]。NS患儿TNF-α水平升高[,]

2.2 特应性疾病细胞因子的变化

特应性疾病都存在IgE依赖的速发型超敏反应,儿童哮喘和变应性鼻炎都是Th2型细胞因子优势表达,Th2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-13水平升高[,,,]。研究表明,哮喘气道中TGF-β1水平高于正常[],是哮喘气道重塑的主要调控因子[]。同样动物实验也证明过敏性鼻炎鼠TGF-β1水平高于正常组,其既可以抑制炎症反应,又可以对鼻黏膜气道组织起重塑作用[]。IL-10可以抑制炎症细胞及IgE的产生,对气道起保护作用,哮喘和变应性鼻炎患者外周血IL-10水平均较低[]。同时,TNF-α可导致嗜酸性粒细胞聚集黏附于血管内皮细胞,释放细胞毒性物质导致血管通透性增加,导致局部黏膜水肿、损伤,在特应性疾病患者体内TNF-α水平明显高于正常[]

而特应性皮炎发病机制较为复杂,传统观点认为其细胞因子表达模式具有双向性:急性发作期以Th2反应为主,IL-4、IL-5、IL-6、IL-13等细胞因子水平升高,而在慢性期,Th1和Th2型细胞因子同时表达,以IFN-γ、TGF -β、IL-2、IL-12等Th1细胞因子优势表达[]

2.3 儿童NS和特应性疾病细胞因子相似性

IL-13是Th2细胞分泌的细胞因子,大量研究表明NS患儿特别是复发病例IL-13水平明显升高,动物实验也证明IL-13高表达的大鼠可出现NS表现。其机制可能是足细胞表面存在IL-13受体,IL-13可直接作用于足细胞,导致足细胞肌动蛋白细胞骨架重排,足突消失,蛋白尿发生[]。同时IL-13也已被证明可调节人类鼻上皮细胞中肌动蛋白细胞骨架的重排[],具有鼻黏膜气道重塑作用。同样在哮喘的发生发展中,IL-13可调节支气管成纤维细胞、肌成纤维细胞和气道平滑肌细胞的增殖,从而导致气道重塑[]。因此,我们发现IL-13在NS和哮喘、变应性鼻炎等特应性疾病中,对靶器官均有直接作用,通过靶器官结构的改变,导致功能失调,疾病发生。同样IL-4也具有靶器官结构重塑作用[,]。除了直接作用外,IL-4、IL-13是B细胞合成IgE的重要传递因子,NS和特应性疾病中血清IL-4、IL-13、IgE水平均明显升高,因此,IL-4和IL-13可能还同时参与了NS和特应性疾病IgE产生的过程。综上,儿童NS和特应性疾病(儿童哮喘、变应性鼻炎及特应性皮炎急性期)细胞因子表达具有相似性,均表现为Th2型细胞因子、TNF-α、TGF-β1水平升高,IL-10水平降低。因此我们推测二者在疾病的本质上有一定的相似性。

3 儿童NS和特应性疾病治疗方案的比较
3.1 NS的治疗

糖皮质激素自20世纪50年代应用以来始终作为NS一线用药,得到世界广泛公认[,]。对于难治性NS,临床需加用免疫抑制剂。环磷酰胺是使用历史最长的细胞毒性药物,它通过抑制DNA的合成,抑制细胞分裂和增殖,对B细胞和T细胞均有作用,对B细胞尤为明显。环孢素A可通过抑制钙调磷酸酶(calcineurin)的活性抑制IL-2的产生,干扰T细胞活化。他克莫司是从土壤真菌里提取的一种大环内酯类抗生素,其分子结构、免疫机制与环孢素相同,但作用明显优于环孢素A。吗替麦考酚酯通过抑制次黄嘌呤核苷单磷酸脱氢酶活性抑制淋巴细胞增殖,因此对T、B细胞均有作用[,]。近年来陆续有利用特异性针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体即利妥昔单抗治疗难治性NS激素依赖的报道,其机制可能是通过清除B细胞,减少B细胞激活某些致病细胞因子的产生[,,],达到维持滤过屏障正常功能的作用。

3.2 特应性疾病的治疗
3.2.1 特应性皮炎的治疗

目前针对特应性皮炎,除光疗、保湿、清洁等基础治疗,外用糖皮质激素仍是治疗的一线用药,钙调神经磷酸酶抑制剂如他克莫司软膏等是糖皮质激素治疗效果不佳时的选择。目前特应性皮炎的全身用药主要是抗组胺药[]。但对于重症病例可全身应用糖皮质激素或其他免疫抑制剂如环孢素、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤等[,,]。2018年欧洲指南认为环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等全身免疫抑制剂是治疗难治性特应性皮炎的首选方法[]。此外,近年来随着生物制剂的应用,单克隆抗IgE抗体奥马珠单抗[]、抗CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体利妥昔单抗及抗IL-4/IL-13抗体dupilumab[]也取得良好的治疗效果。

3.2.2 儿童哮喘的治疗

儿童哮喘的治疗主要分为急性期治疗和维持治疗。糖皮质激素也是儿童哮喘治疗的最重要药物之一,对于<6岁儿童,哮喘的长期治疗最有效的药物是吸入糖皮质激素,低剂量吸入糖皮质激素推荐作为初始控制治疗[]。而全身应用糖皮质激素更是治疗儿童哮喘重度发作的一线药物,早期应用可有效缓解病情、降低病死率[]。白三烯调节剂是一类新的非激素类抗炎药,可以抑制气道平滑肌中的白三烯活性,降低血管通透性及支气管痉挛[,],可单独用于轻型哮喘,特别是有吸入糖皮质激素使用禁忌的患者。近年来,单克隆抗IgE抗体奥马珠单抗可作为哮喘维持期用药,有效减少哮喘发作[]。同时抗IL-4单抗、抗IL-13单抗也将陆续问世[]

3.3 儿童NS和特应性疾病治疗的相似性

我们发现,糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等均为NS和特应性疾病的共同用药,此为'异病同治',异病之所以可同治,不取决于症状,而取决于发病机制,机制相同才可同治。因此,我们推测NS和特应性疾病为同一类疾病,具有相似的发病机制,因发病部位不同临床表现出不同的症状。临床上部分患儿同时患NS和特应性疾病,或者在发病后的一段时间内患另一种疾病。因此我们提出,儿童NS与其他特应性疾病可能是同一个过程在不同器官的反应,NS患儿也可能存在特应性皮炎或过敏性鼻炎等共病。有必要进一步探讨二者之间的关系,可能为NS的研究提供新的出发点。

利益冲突

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

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