中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局
无
《临床肝胆病杂志》2022年38卷2期
国家卫生健康委委托中华医学会肿瘤学分会联合中国抗癌协会肝癌专业委员会、中华医学会超声医学分会、中国医师协会外科医师分会和中国医师协会介入医师分会等组织全国肝癌领域的多学科专家，结合肝癌临床诊治和研究的最新实践，再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，旨在推动落实并达成《“健康中国2030”规划纲要》中总体恶性肿瘤5年生存率提高15%的目标。
（接上期）
肝癌的分期对于治疗方案的选择、预后评估至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH和APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据病人体力活动状态（performance status，PS）、肝肿瘤及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（China liver cancer staging，CNLC），包括：CNLCⅠa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，具体分期方案描述见图3。
典型表现：动脉期（主要动脉晚期）病灶明显强化，门静脉和（或）延迟期强化下降，呈“快进快出”强化方式；不典型表现：缺乏动脉期病灶强化或门静脉和延迟期强化没有下降或下降不明显，甚至强化稍有增加等；US：超声检查；MRI：多参数MRI；CT：CT动态增强扫描；CEUS：超声造影，使用超声对比剂实时观察正常组织和病变组织的血流灌注情况。EOB-MRI：肝细胞特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）增强磁共振扫描；AFP（+）：超过血清AFP检测正常值
图2 肝癌诊断路线图
CNLCⅠa期：PS 0~2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径≤5 cm，无影像学可见血管癌栓和肝外转移；
CNLCⅠb期：PS 0~2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径＞5 cm，或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm，无影像学可见血管癌栓和肝外转移；
CNLC Ⅱa期：PS 0~2分，肝功能Child-Pugh A/B级， 2～3个肿瘤、最大直径＞3 cm，无影像学可见血管癌栓和肝外转移；
CNLCⅡb期：PS 0~2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤数目≥4个、肿瘤直径不论，无影像学可见血管癌栓和肝外转移；
CNLCⅢa期：PS 0~2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、有影像学可见血管癌栓而无肝外转移；
CNLCⅢb期：PS 0~2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有肝外转移；
CNLCⅣ期：PS 3~4分，或肝功能Child-Pugh C级，肿瘤情况不论、有无影像学可见血管癌栓不论、有无肝外转移不论。
肝癌治疗领域的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、TACE、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等多种手段，针对不同分期的肝癌病人选择合理的治疗方法可以使疗效最大化。合理治疗方法的选择需要有高级别循证医学证据的支持。目前，有序组合的规范化综合疗法治疗肝癌的长期疗效最佳，但是基于不同治疗手段的现行分科诊疗体制与实现规范化综合疗法之间存在一定矛盾。因此，肝癌诊疗须重视多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）的诊疗模式，特别是对疑难复杂病例的诊治，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流、提高整体疗效。建议肝癌MDT管理应围绕国家卫生健康委员会肝癌诊疗质控核心指标开展工作，但也需要同时考虑地区经济水平以及各医院医疗能力和条件的差异。
肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存的重要手段，主要包括肝切除术和肝移植术。
4.1.1 肝切除术的基本原则
（1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤。（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低病死率。
图3 中国肝癌临床分期与治疗路线图
4.1.2 术前病人的全身情况及肝脏储备功能评估
在术前应对病人的全身情况、肝脏储备功能及肝脏肿瘤情况（分期及位置）进行全面评价，常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（ECOGPS）评估病人的全身情况；采用肝功能Child-Pugh分级、吲哚菁绿（indocyanine green， ICG）清除试验或瞬时弹性成像测定肝脏硬度，评价肝脏储备功能情况。研究结果提示：经过选择的合并门静脉高压症的肝癌病人仍可以接受肝切除手术，其术后长期生存优于接受其他治疗。因此，更为精确地评价门静脉高压的程度（如肝静脉压力梯度测定等），有助于筛选适合手术切除的病人。如预期保留肝脏组织体积较小，则采用CT、MRI或肝脏三维重建测定剩余肝脏体积，并计算剩余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比。通常认为，肝功能Child-Pugh A级、ICG 15 min滞留率（ICG-R15）＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多的剩余肝脏体积。
4.1.3 肝癌切除适应证
（1）肝脏储备功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首选治疗方式是手术切除。既往研究结果显示，对于直径≤3 cm肝癌，手术切除和射频消融疗效差异无统计学意义（证据等级1，推荐B）；但是新近的研究结果显示手术切除后局部复发率显著低于射频消融后，且手术切除的远期疗效更好（证据等级1，推荐A）。即使对于复发性肝癌，手术切除的预后仍然优于射频消融（证据等级2，推荐B）。
（2）对于CNLCⅡb期肝癌病人，多数情况下不宜首选手术切除，而以TACE为主的非手术治疗为首选。如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可以同时行术中消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目＞3个，手术切除有可能获得比其他治疗更好的效果，因此，也推荐手术切除（证据等级2，推荐B），但是需更为谨慎地进行术前多学科评估。
（3）对于CNLCⅢa期肝癌，绝大多数不宜首选手术切除，而以系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。如符合以下情况也可以考虑手术切除：①合并门静脉分支癌栓（程氏分型Ⅰ/Ⅱ型）者（附录5），若肿瘤局限于半肝或肝脏同侧，可以考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再实施TACE治疗、门静脉化疗或其他系统抗肿瘤治疗；门静脉主干癌栓（程氏分型Ⅲ型）者术后短期复发率较高，多数病人的术后生存不理想，因此，不是手术切除的绝对适应证（证据等级3，推荐B）。对于可以切除的有门静脉癌栓的肝癌病人，术前接受三维适形放射治疗，可以改善术后生存（证据等级2，推荐B）。②合并胆管癌栓但肝内病灶亦可以切除者。③部分肝静脉受侵犯但肝内病灶可以切除者。
（4）对于伴有肝门部淋巴结转移者（CNLCⅢb期），可以考虑切除肿瘤的同时行肝门淋巴结清扫或术后外放射治疗。周围器官受侵犯可以一并切除者，也可以考虑手术切除。
此外，对于术中探查发现不适宜手术切除的肝癌，可以考虑行术中肝动脉、门静脉插管化疗或术中其他的局部治疗措施，或待手术创伤恢复后接受后续TACE治疗、系统抗肿瘤治疗等非手术治疗。
4.1.4 肝癌根治性切除标准
（1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近器官侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界≥1 cm；如切缘＜1 cm，则切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。
（2）术后判断标准：①术后1~2个月行超声、CT、MRI检查（必须有其中两项）未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP、DCP等血清肿瘤标记物水平升高者，则要求术后2个月血清肿瘤标记物定量测定，其水平降至正常范围内。切除术后血清肿瘤标记物如AFP下降速度，可以早期预测手术切除的彻底性。
4.1.5 手术切除技术
常用的肝切除技术主要包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。术前三维可视化技术进行个体化肝脏体积计算和虚拟肝切除有助于在实现肿瘤根治性切除目标的前提下，设计更为精准的切除范围和路径以保护剩余肝脏的管道、保留足够的残肝体积（证据等级2，推荐A）。
近年来，腹腔镜肝脏外科飞速发展。腹腔镜肝切除术具有创伤小和术后恢复快等优点，其肿瘤学效果在经过选择的病人中与开腹肝切除术相当（证据等级3，推荐B）。腹腔镜肝切除术其适应证和禁忌证尽管原则上与开放手术类似，但是仍然建议根据肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤数目、合并肝脏基础疾病以及手术团队的技术水平等综合评估、谨慎开展。对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师实施该治疗。应用腹腔镜超声检查结合吲哚菁绿荧光肿瘤显像，可以有助于发现微小病灶、标记切除范围从而获得肿瘤阴性切缘。
解剖性切除与非解剖性切除均为常用的肝切除技术，均需要保证有足够的切缘才能获得良好的肿瘤学效果。解剖性切除对于伴有MVI的肝癌病例，相对于非解剖性切除，虽然总体生存没有区别，但局部复发率更低（证据等级3，推荐B）。有研究结果发现，宽切缘（≥1 cm的切缘）的肝切除效果优于窄切缘的肝切除术（证据等级2，推荐A），特别是对于术前可预判存在MVI的病人。对于巨大肝癌，可以采用最后游离肝周韧带的前径路肝切除法。对于多发性肝癌，可以采用手术切除结合术中消融治疗（证据等级4，推荐C）。对于伴门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散。对于伴肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓。对于肝癌伴胆管癌栓者，切除肝脏肿瘤的同时联合胆管切除，争取获得根治切除的机会（证据等级3，推荐C）。
对于开腹后探查发现肝硬化程度较重、肿瘤位置深在、多结节的肝癌，可考虑仅行术中消融治疗以降低手术风险。
4.1.6 以手术为主的综合治疗策略
基于既往的大宗病例的数据，中晚期肝癌（CNLCⅡb、Ⅲa、Ⅲb期）手术后总体生存虽然不令人满意，但在缺乏其他有效的治疗手段的情况下，手术切除仍可以使部分病人获益（证据等级4，推荐C）。当前系统抗肿瘤治疗与综合治疗取得了的长足进步，系统抗肿瘤治疗和（或）局部治疗控制肿瘤的效果可以为中晚期肝癌病人行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能（证据等级4，推荐B）。因此，需要重新认识中晚期肝癌病人直接手术切除的策略。探索中晚期肝癌以手术为主的综合治疗新策略已成为近期关注重点。
4.1.6.1 潜在可切除肝癌的转化治疗
转化治疗是将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌，是中晚期肝癌病人获得根治性切除和长期生存的途径之一。对于潜在可以切除的肝癌，建议采用多模式、高强度的抗肿瘤治疗策略促其转化，同时必须兼顾治疗的安全性和生活质量。
（1）针对肿瘤的转化治疗。①系统抗肿瘤治疗：系统抗肿瘤治疗的单独或联合应用是中晚期肝癌转化治疗的主要方式之一（证据等级4，推荐B）。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的缓解，是影响后续治疗决策的重要因素。不同的药物组合对肝脏组织和后续手术安全性的影响，需要更多的探索。②局部治疗：包括TACE（证据等级3，推荐B）、肝动脉置管持续化疗灌注（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）（证据等级4，推荐C）等局部治疗手段为初始不可切除肝癌病人创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益。放射治疗联合HAIC、HAIC联合TACE可以进一步提高转化率。系统抗肿瘤治疗联合局部治疗有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率（证据等级4，推荐B）。
（2）针对余肝体积不足的转化治疗。①经门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）：肿瘤所在的半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤。PVE成功率为60%～80%，并发症发生率为10%～20%。PVE后余肝增生时间相对较长（通常4～6周），约有20%以上病人因肿瘤进展或余肝增生体积不足而失去手术机会（证据等级3，推荐B）。②联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associat⁃ing liver partition and portal vein ligation for staged hepatecto⁃my，ALPPS）：适合于预期剩余肝脏体积占标准肝脏体积＜30%～40%的病人。近年来已出现多种ALPPS改进术式，主要集中于一期手术肝断面分隔操作（部分分隔和使用射频消融、微波、止血带等方式分隔）以及采用腹腔镜微创入路行ALPPS。术前评估非常重要，需要综合考虑肝硬化程度、病人年龄、短期承受两次手术的能力等。ALPPS术可以在短期内提高肝癌的切除率，快速诱导余肝增生的能力优于PVE（证据等级2，推荐A）；因两期手术间隔短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%～100%。研究结果显示，ALPPS治疗巨大或多发肝癌的效果优于TACE（证据等级3，推荐B）。需注意短期内两次手术的创伤以及二期手术失败的可能性，建议谨慎、合理地选择手术对象并由经验丰富的外科医师施行ALPPS。另外，对于老年肝癌病人慎行ALPPS。
4.1.6.2 新辅助治疗
根据美国国家癌症研究院的定义，新辅助治疗是在主要治疗（通常是外科手术）之前缩小肿瘤的治疗，常见的新辅助治疗包括系统抗肿瘤治疗、介入治疗、放射治疗等，其目标是减少术后复发，延长术后生存。对于可以切除的中晚期肝癌（CNLCⅡb、Ⅲa期），通过新辅助治疗将肿瘤学特征较差的肝癌转化为肿瘤学特征较好的肝癌，从而减少术后复发、延长生存。如可手术切除肝癌合并门静脉癌栓者，术前行三维适形放射治疗可以提高疗效（证据等级2，推荐B）。但对于外科技术上可以切除的肝癌，术前TACE并不能延长病人生存（证据等级2，推荐A）。免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗的单药或联合治疗等策略用于可以手术切除肝癌的术前或围术期治疗，有望进一步提高手术疗效（证据等级2，推荐B）。而对于更为早期的肝癌（CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa期），术前治疗能否改善病人生存、减少复发，仍需要临床研究证实。
4.1.6.3 辅助治疗 肝癌切除术后5年肿瘤复发转移发生率高达40%～70%，这与术前可能已经存在微小播散灶或多中心发生有关，故所有病人术后需要接受密切随访。对于具有高危复发风险的病人，两项随机对照研究结果证实术后TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果（证据等级1，推荐A）。另一项随机对照研究结果显示，肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可以减少复发并延长病人生存时间（证据等级1，推荐A）。对于HBV感染的肝癌病人，核苷类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率（证据等级1，推荐A）。对于HCV感染的肝癌病人，直接作用抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）可以获得持续的病毒学应答，目前没有确凿的数据表明DAAs治疗与肝癌术后肿瘤复发风险增加或降低、复发的时间差异或复发肝癌的侵袭性相关（证据等级3，推荐C）。此外，对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可以延长病人生存（证据等级2，推荐A）。尽管有临床随机研究结果提示，α-干扰素可以减少复发、延长生存时间（证据等级1，推荐B），但仍存争议。有报道发现，肝癌miR-26a表达与α-干扰素治疗的疗效相关，该结果也有待于进一步多中心随机对照试验证实。术后利用免疫治疗、靶向药物、免疫调节剂、HAIC单独或联合应用的策略正在积极探索中。一旦发现肿瘤复发，根据复发肿瘤的特征，可以选择再次手术切除、消融治疗、介入治疗、放射治疗或系统抗肿瘤治疗等，延长病人生存期。
要点论述：（1）肝切除术是肝癌病人获得长期生存的重要手段。（2）肝切除术的原则是完整切除肿瘤并且保留足够体积且有功能的肝组织，因此，完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。（3）一般认为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多的剩余肝脏体积。术前评估，还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。（4）肝脏储备功能良好的CNLCⅠa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首选治疗是手术切除。在CNLCⅡb期和Ⅲa期肝癌病人中，不宜首选手术切除，但部分病人经谨慎术前多学科评估，仍有机会从手术切除中获益。（5）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师实施。（6）对于潜在可切除的肝癌，建议采用多模式、高强度的治疗策略促其转化。对于剩余肝脏体积较小的病人，可采用ALPPS或PVE使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。（7）肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。针对术后复发高危病人的TACE治疗可以减少复发、延长生存；术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷类似物抗HBV治疗和α-干扰素等也有抑制复发、延长生存的作用。（8）系统抗肿瘤治疗、局部治疗单独或联合在围手术期的应用策略正在积极探索中。
4.1.7 肝移植术
（1）肝癌肝移植适应证。肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌病人。合适的肝癌肝移植适应证是提高肝癌肝移植疗效、保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用、平衡有或无肿瘤病人预后差异的关键（证据等级3，推荐A）。
关于肝癌肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准、美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括上海复旦标准、杭州标准、华西标准和三亚共识等，这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都是一致的，但是对于肿瘤大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准在未明显降低术后总体生存率的前提下，均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，使更多的肝癌病人因肝移植手术受益，但是需要多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论，现阶段本指南推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5 cm；肿瘤数目≤3个，其中最大肿瘤直径≤4.5 cm，且肿瘤直径总和≤8.0 cm；无大血管侵犯。我国人体器官分配与共享基本原则和核心政策对于肝癌肝移植有特别说明，规定肝癌受体可以申请早期肝细胞癌特例评分，申请成功可以获得终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分22分（≥12岁肝脏移植等待者），每3个月进行特例评分续期。
符合肝癌肝移植适应证的肝癌病人在等待供肝期间可以接受桥接治疗控制肿瘤进展，以防止病人失去肝移植机会，是否降低肝移植术后复发概率目前证据有限（证据等级2，推荐C）。部分肿瘤负荷超出肝移植适应证标准的肝癌病人可以通过降期治疗将肿瘤负荷缩小而符合适应证范围。通常用于治疗肝癌的姑息治疗方法都可以被用于桥接或者降期治疗，包括TACE、钇-90放射栓塞、消融治疗、立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）和系统抗肿瘤治疗等。降期治疗成功后的肝癌病例，肝移植术后疗效预后优于非肝移植病例（证据等级2，推荐B）。
外科技术的发展扩大了可用供肝的范围。活体肝移植治疗肝癌的适应证可以尝试进一步扩大（证据等级4，推荐C）。
（2）肝癌肝移植术后复发的预防和治疗。肿瘤复发是肝癌肝移植术后面临的主要问题。其危险因素包括肿瘤分期、肿瘤血管侵犯、术前血清AFP水平以及免疫抑制剂用药方案等。术后早期撤除或无激素方案 、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可以降低肿瘤复发率（证据等级3，推荐A）。肝癌肝移植术后采用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案可以能减少肿瘤复发，提高生存率（证据等级2，推荐A）。
要点论述：（1）肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌病人。（2）推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。（3）肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以mTOR抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案等有助于减少肿瘤复发，提高生存率。（4）肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可能延长病人生存时间。
肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移（75%的病例发生在肝移植术后2年内），病情进展迅速，复发转移后病人中位生存时间为7~16个月。在多学科诊疗的基础上，采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、消融治疗、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等综合治疗手段，可能延长病人生存（证据等级3，推荐B）。免疫检查点抑制剂用于肝癌肝移植术前及术后的治疗仍需慎重（证据等级4，推荐C）。
要点论述：（1）肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌病人。（2）推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。（3）肝癌肝移植术后早期撤除/无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以mTOR抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案等有助于减少肿瘤复发，提高生存率。（4）肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在多学科诊疗基础上的综合治疗，可能延长病人生存时间。
（未完待续）
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