整理/肝癌在线 审校/盛吉芳教授
本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
肝细胞癌（HCC）是最常见的人类癌症之一，早期HCC患者可采用手术切除、射频消融等手段进行治疗。然而，HCC患者早期往往无特异性表现，大量患者确诊时已是晚期。系统抗肿瘤治疗是晚期HCC的重要治疗方法[1]，可以控制疾病进展，延长生存。
在“中国肝癌规范诊疗研讨项目”上，浙江大学医学院附属第一医院盛吉芳教授分享《原发性肝癌诊疗指南》之系统治疗主题报告，肝胆相照平台特将精彩内容整理成文，供临床医生参考。
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，我国肝癌面临诊断时分期较晚、生存率亟需提高的挑战。晚期HCC患者中位生存期约8个月，而出现临床症状的晚期病例接受系统治疗后的中位生存期约为1-1.5年。中国肝癌患者5年生存率较低，2012-2015年5年生存率为12.1%；《健康中国2030规划纲要》提到，到2030年，我国总体癌症5年生存率提高15%；《国务院关于实施健康中国行动的意见》提到，到2030年，我国总体癌症5年生存率不低于46.6%。
下面我们将对2022年至2023年1月原发性肝癌的一线治疗和二线治疗进展分别进行介绍。
1
IMbrave150研究结果更新：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗vs索拉非尼[2]
IMbrave150是一项全球多中心、开放标签、随机对照的3期研究，旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）对比索拉非尼在既往未接受过系统治疗的结节性肝癌（nHCC）患者中的疗效和安全性，主要终点为总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）。从疾病进展开始，继续使用阿替利珠单抗的患者中位OS为14.5个月，12个月OS率为59.1%。
数据表明，使用阿替利珠单抗治疗直到失去临床获益（而不是直到放射学进展）可能有助于进展后的结局。T+A与索拉非尼中位OS为19.2个月和13.4个月，中位PFS为6.9个月和4.3个月，T+A与索拉非尼3/4级不良事件发生率为43%和46%。
2
HIMALAYA研究：曲美木单抗+度伐利尤单抗vs索拉非尼[3]
HIMALAYA是国际多中心、开放标签的3期研究，旨在评估曲美木单抗+度伐利尤单抗对比索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的疗效和安全性，主要终点OS。
曲美木单抗+度伐利尤单抗较索拉非尼显著改善mOS（16.4个月 vs 13.8个月；HR=0.78, P=0.0035），客观缓解率（ORR）提高4倍（20.1% vs 5.1%），曲美木单抗+度伐利尤单抗在亚洲患者中的mOS获益（16.5个月）与全球一致，此方案已经于2022年10月获得美国FDA批准肝癌一线治疗适应证。
患者报告结局提示，与索拉非尼相比，曲美木单抗+度伐利尤单抗与患者报告生活质量评分（QoL）、功能和疾病相关症状恶化延迟相关。病毒病因学提示，曲美木单抗+度伐利尤单抗治疗不同病因（病毒或非病毒）的uHCC患者均可获益，相对安全性特征一致。目前这是唯一一项在非病毒性HCC患者中显示免疫治疗生存获益的3期研究。
3
SHR-1210-III-310研究：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼vs索拉非尼[4]
4
LEAP-002研究：仑伐替尼+帕博利珠单抗vs仑伐替尼 阴性结果[5]
LEAP-002是一项双盲、多中心、安慰剂对照的3期临床研究，评估仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼在1线晚期HCC中的疗效。仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼不能显著改善mOS（21.2个月 vs 19.0个月；HR=0.840, P=0.0227）和mPFS（HR=0.867, P=0.0466）。
5
RATIONALE-301的最终分析：替雷利珠单抗vs索拉非尼[6、7]
RATIONALE-301是一项随机、开放标签、多中心、多地区的3期研究，旨在比较替雷利珠单抗与索拉非尼单药一线治疗在uHCC患者中的疗效和安全性。RATIONALE-301达到主要终点，替雷利珠单抗在HCC一线治疗中OS非劣效于索拉非尼。（中国人群）替雷利珠单抗和索拉非尼mOS分别为14.2个月和13.4个月。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗ORR更高（14.3% vs 5.4%）、缓解持续时间更长（mDoR：36.1个月 vs 11.0个月）。索拉非尼和替雷利珠单抗的mPFS分别为3.4个月和2.1个月。在全人群和中国亚组人群分析中，OR、ORR、DoR、PFS的结果和不良事件情况均相当。
6
REFLECT研究：仑伐替尼VS索拉非尼[8]
REFLECT研究是全球性、随机、开放标签的3期临床试验，旨在比较仑伐替尼与索拉非尼治疗uHCC患者的疗效和安全性。在仑伐替尼的缓解者中，根据RECIST v1.1评估的中位总生存期为24.1个月（95%CI 18.7-26.5）。无论基线特征如何（如病因、BCLC分期、是否存在MPV或EHS），均达到肿瘤缓解。在18.8%的缓解患者（RECIST v1.1）中，至首次客观缓解时间（TTR）为2.8个月，mDoR为7.4个月。
7
COSMIC-312研究：卡博替尼+阿替利珠单抗VS索拉非尼[9]
COSMIC-312研究是全球多中心、开放标签、随机的3期研究，旨在评价卡博替尼+阿替利珠单抗对比索拉非尼治疗晚期HCC的疗效和安全性。ITT人群：PFS（最终分析）6.8个月 vs 4.2个月，P=0.0012到预设的优效值；OS（中期分析）15.4个月 vs 15.5个月，P=0.438 未显示出总生存获益。与索拉非尼相比，卡博替尼+阿替利珠单抗PFS延长没有转化为OS获益。
8
CheckMate 459：纳武利尤单抗VS索拉非尼阴性结果[10]
CheckMate 459是一项随机、多中心、开放标签的3期研究，旨在比较纳武利尤单抗与索拉非尼治疗晚期HCC患者的疗效和安全性。与索拉非尼相比，纳武利尤单抗一线治疗未显著改善HCC患者OS。
9
里程碑式3期试验网络荟萃分析[11]
研究采用频率学网络荟萃分析（NMA），通过固定效应多变量荟萃回归模型估计间接合并风险比（HR）和相应的95%CI。研究对2008年1月至2022年2月间的文献进行了回顾，确定13709项研究进行筛选，70项研究进行修订，9项3期试验用于分析。9项研究纳入荟萃分析（Imbrave 150、Check-Mate 459、REFLECT、SHARP、ASIA Pacific、COSMIC-312、HIMALAYA、ORIENT-32、Qin S. et al, 2021），研究发现抗PD-1/PD-L1抗体联合抗VEGF可最大程度降低uHCC患者死亡风险；在NMA的方法学范围内，研究首次证明德瓦鲁单抗+曲美木单抗（D+T）和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+B）在OS方面疗效相当。
10
DEDUCTIVE研究：Tivozanib联合度伐利尤单抗[12]
DEDUCTIVE是一项1b/2期、多中心、开放标签研究，旨在评估tivozanlib联合度伐利尤单抗治疗既往未经治疗的晚期HCC或既往经贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗的晚期HCC患者的安全性和有效性。Tivozanlib联合度伐利尤单抗治疗既往未经治疗的晚期HCC耐受性良好，观察到的安全性特征与两种药物已知特征一致。初步疗效结果显示中位PFS为7.3个月，1年OS为76%。
11
NCT04605796: 特瑞普利单抗+贝伐珠单抗[13]
一项多中心、单臂、开放标签的2期研究，评估特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除的局部晚期或转移性HCC一线治疗的安全性和疗效。PPS人群中，根据mRECIS评估，ORR为46.2%，疾病控制率（DCR）为94.2%；FAS人群中，中位PFS为9.9个月（95%CI：5.5-11.0）。
12
NCT04542837: KN046+仑伐替尼[14]
NCT04542837是一项在不可切除或转移性HCC患者中开展的开放标签、单臂、多中心的2期试验。旨在评估KN046（一种抗PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）联合仑伐替尼治疗晚期不可切除或转移性HCC的疗效和安全性。KN046+仑伐替尼治疗的ORR为51.9%，中位PFS为9.3个月，中位OS未达到，KN046相关TRAE总体发生率为98.2%，其中27.3%为3级。
13
KEYNOTE-224研究：帕博利珠单抗[15]
KEYNOTE-224研究是开放标签、全球多中心的2期研究，研究队列2中纳入患有不适合/局部治疗难治且既往未接受过系统治疗的晚期HCC患者，接受帕博利珠单抗200mg静脉给药，每3周一次，持续≤2年。主要终点为中心影像学审查根据RECIST v1.1确定的ORR。次要终点包括DOR、DCR、TTP、PFS、OS和安全性/耐受性。2018年09月04日~2019年02月20日，队列2分配51例患者，从首次给药至数据截止中位时间为27个月，ORR 16%, 中位DOR 16个月，DCR 57%，中位PFS 4个月，中位TTP 4个月，中位OS 17个月，16%患者发生≥3级治疗相关不良事件。
14
BTCRC-GI120-457研究（进行中）：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗CPB7患者[16]
BTCRC-GI120-457是2期研究，主要评估阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）联合治疗在Child-Pugh B7级晚期/转移性HCC患者中的安全性。阿替利珠单抗1200mg IV q3W，贝伐珠单抗15mg/kg IV q3w（3周为一个周期），每3个周期重新分期扫描和相关血液检查，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点：3-4级AE率；次要终点：总缓解率、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期。
1
KEYNOTE-394研究：帕博利珠单抗+最佳支持治疗 vs安慰剂+最佳支持治疗[17、18]
KEYNOTE-394是一项随机、双盲的3期临床研究，旨在比较帕博利珠单抗+最佳支持治疗vs安慰剂+最佳支持治疗作为亚洲晚期肝细胞癌患者二线治疗的疗效和安全性。患者报告结局显示安慰剂+最佳支持治疗的生活质量下降较帕博利珠单抗+最佳支持治疗明显。
2
KEYNOTE-240：帕博利珠单抗VS安慰剂[19]
KEYNOTE-240是一项随机、双盲的3期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗在经过索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者中的有效性和安全性。帕博利珠单抗和安慰剂ORR分别为18.3%和4.4%，mDoR分别为13.9个月和15.2个月，长期随访数据证实帕博利珠单抗二线治疗的持续生存获益。
3
CELESTIAL研究：卡博替尼VS安慰剂 亚组分析[20]
CELESTIAL研究是一项双盲、随机的3期临床研究，旨在评估卡博替尼对比安慰剂用于经治晚期HCC患者的疗效和安全性，亚组分析评价基线ALBI 1或2级患者的临床结局。在ALBI 1和ALBI 2级亚组患者中，与安慰剂相比，卡博替尼改善OS和PFS。亚组人群不良事件与总体人群一致。肝功能失代偿相关的3/4级不良事件发生率较低，在ALBI 2级亚组患者中更常见。
总结
1、系统抗肿瘤治疗可以控制疾病进展，延长生存，是晚期肝癌的重要治疗方法。
2、2022年系统抗肿瘤治疗取得诸多进展：
一线治疗有多项2期和3期研究进行，HIMALAYA研究、SHR-1210-III-310研究、RATIONALE-301研究带来阳性结果，拓宽一线治疗格局，未来可期。
二线治疗的3期研究中，KEYNOTE-394和KEYNOTE-240肯定了帕博利珠单抗二线治疗的获益，此外有多项研究探索免疫联合方案作为二线治疗的潜力。
参考文献 上下滑动查看
简介
盛吉芳 教授
●教授、主任医师，博士生导师
●浙江大学附属第一医院传染病科主任
●浙江大学附属第一医院传染病教研室主任
●中华预防医学会微生态学分会常委、浙江省感染病分会副主任委员、传染病诊治国家重点实验室副主任、中国医师协会感染病专科医师分会副会长、中华医学会感染病分会常委、全国人工肝培训基地副主任、中国微生态学杂志副主编
●国家科技进步奖特等奖1项，国家科技进步二等奖1项，教育部科技进步奖1项
整理/肝癌在线 审校/盛吉芳教授
本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
球分享
球点赞
球在看
联系客服
