作者：喻彦熹,吴忠均,唐伟,廖锐
文章来源：中华外科杂志, 2023, 61(4)
摘要
肝内胆管癌（ICC）是人类第二常见的肝脏恶性肿瘤，在过去的几十年里，其发病率在全球范围内逐渐上升。根治性手术切除是ICC患者首选的可能根治的治疗手段。但ICC起病隐匿，侵袭性较高，多数患者确诊时已失去手术机会。另外，近年来以靶向治疗和免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的迅速发展，有望为中晚期ICC患者提供更有效的治疗。目前，国内外各指南在ICC术前胆道引流、肝切除术范围、根治性切除的定义、切缘宽度、常规淋巴结清扫、术后复发、辅助治疗等方面存在不同程度的差异。本文检索了2012—2022年国内外发布的12篇针对或涵盖ICC临床诊疗实践的指南或共识，重点整理和比较了当前各指南在临床管理上的观点，旨在为临床工作提供数据参考以辅助临床决策。
一、诊断
（一）生物学标志物
ICC患者的临床表现多无特异性，且无特异的生物学标志物。血清CA19-9和癌胚抗原在术后随访、术后复发、评估手术切除的彻底性和进展期情况方面有一定参考作用。目前，各指南广泛推荐将CA19-9、癌胚抗原和CA125作为早期发现和诊断ICC的血清学肿瘤标志物。日本肝癌研究组制订的指南认为CA19-9和癌胚抗原联合检查可获得更好的灵敏度和准确率［2］。另外，美国NCCN指南和中国抗癌协会制订的指南均推荐对慢性肝病患者行甲胎蛋白检测，以鉴别ICC与HCC、混合性肝细胞癌-胆管癌［3, 4］。
此外，有指南提到，针对血液中细胞角蛋白-19片段、CA242、miRNA、游离DNA、循环肿瘤细胞，胆汁中的miRNA、胆汁酸、磷脂等生物学标志物的研究正在进行，但这类生物学标志物未被各指南建议用于常规临床诊治［5, 6, 7, 8］。
（二）影像学检查
CT和MRI检查是ICC术前评估的标准成像方法，可提示肿瘤血管侵犯、肝内转移和卫星病变的存在，为术者提供较为准确的术前肿瘤分期和可切除性评估。MRI检查在诊断和分期方面具有与CT检查相似的准确率，但在检测肿瘤的远处转移方面不如CT检查。磁共振胰胆管造影是一种非侵入性的检查方式，能完整地显示胆管梗阻的部位、胆道解剖变异及管周浸润情况。动态CT或MRI检查在鉴别ICC和HCC时有一定作用：81%的ICC出现造影剂在动脉期和静脉期（尤其是在延迟的静脉期）摄取逐渐增强。这一特征与HCC不同，HCC的特征是在动脉期造影剂快速对比增强，而在延迟静脉期被快速清除［9］。超声检查是一种对人体无害的检查方法，日本肝胆胰腺外科学会制订的指南推荐把超声检查与血清CA19-9、癌胚抗原、CA125一同作为ICC的早期筛查手段［10］；中国抗癌协会制订的指南建议的ICC定性检查顺序为：常规灰阶超声检查、超声造影检查、动态增强CT或MRI［3］。18氟标记的脱氧葡萄糖显影的 PET在淋巴结转移和远处转移的监测作用已在国内外指南中达成共识，并肯定了其在肿瘤患者诊断、分期和监测复发方面的能力。美国肝胰胆协会制订的指南与欧洲肝脏研究协会制订的指南指出：当进行CT或MRI检查后，CT-PET检查诊断ICC的临床应用有限，此时进行PET-CT检查的临床效用有争议［6，9，11］。
（三）活检
当ICC患者同时患有肝硬化时，影像学检查的诊断灵敏度不佳，无法可靠地鉴别ICC与HCC、转移性腺癌［12］。目前确诊ICC的唯一方法是对可疑组织行病理学活检，病理学类型以腺癌最多见。但因为有出血和肿瘤细胞播散的可能，我国指南和多数国外指南的建议一致：不推荐对即将进行根治性切除的ICC患者使用组织穿刺活检，在排除其他肝外原发性恶性肿瘤和肝硬化的情况下，可通过影像学检查辅助ICC的诊断；而对于失去手术切除机会的患者，需行肝穿刺肿瘤活检以进行鉴别诊断和分子分析，为系统性药物治疗提供更有效和个性化的指导。
（四）腹腔镜检查
术前行腹腔镜检查可检测隐匿的肿瘤转移，对肿瘤可切除性和分期做出更准确的评估。腹腔镜超声检查可进一步提升腹腔镜检查对于肿瘤肝内转移和血管侵犯的诊断效力。国内外指南广泛推荐对于有多发性肿瘤、CA19-9水平高、怀疑血管侵犯和腹膜转移的高危人群，常规使用腹腔镜检查及选择性使用腹腔镜超声检查；而对于已决定手术治疗的低危患者，不建议于术前进行常规腹腔镜检查［6，8, 9，13, 14］。
二、临床分期
ICC和HCC在流行病学、临床特征与预后等方面存在不可忽视的差异，而直至第7版AJCC/UICC TNM分期系统的发布，ICC才从HCC分期体系中分离出来，具有了独立的分期系统。目前，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、美国NCCN等制订的ICC诊疗指南普遍建议使用第8版AJCC/UICC TNM分期系统，以辅助临床决策及作为预后参考。第8版AJCC/UICC TNM分期系统相比于第7版主要做了如下更新：（1）首次将肿瘤大小引入ICC分期系统，以肿瘤最大径5 cm为临界值，将T1期分为T1a期和T1b期；（2）取消T2a期和T2b期的概念，将T2期定义为肝内多发病灶和血管侵犯者；（3）根据肿瘤是否侵及肝外组织，将穿透腹膜的ICC分为T3期和T4期。
但第8版AJCC/UICC TNM分期系统仍忽略了部分恶性肿瘤预后因素，如是否存在相关临床症状、肝功能状况等。因此，多个ICC列线图分期系统应运而生，将诊断时的年龄、血清癌胚抗原和CA19-9、肿瘤最大径和数量、血管侵犯、淋巴结转移、是否直接侵犯、是否有局部肝外转移、是否合并肝硬化等因素纳入了分期标准，有望为个体化治疗方案提供更可靠的临床参考［15］。2020中国专家共识强调了列线图的临床价值，并对其应用前景持积极态度［14］。
另外，日本肝癌研究组基于419例手术切除的肿块形成型ICC患者的多元预后因素分析，提出第8版AJCC/UICC TNM分期标准不适用于日本患者，不可简单地将其应用到日本的ICC临床诊疗实践中［2］。为此，日本肝癌研究组发布了《原发性肝癌临床和病理学研究通则》（修订第6版），将其作为日本ICC的分期标准，相比于TNM分期系统，该通则强调主要胆道（即一级胆管）侵犯是ICC患者的独立预后因素及肿瘤最大径是否>2 cm是区分患者生存预后的因素［16］。基于上述争议，各研究团队需开展进一步的研究以完善和探索更精准和个性化的ICC临床分期系统。
三、治疗方法（图1）
（一）外科治疗
1.根治性切除：目前，所有指南认为手术治疗是ICC患者首选的可能根治的治疗方法。术前需进行肿瘤的可切除性评估：根据原发肿瘤数量、是否有肝外转移和远处淋巴结转移，以及肿瘤与周边大血管、胆管和其他器官的位置关系，预估手术有效性，同时预测术后肝功能代偿情况以保证手术安全性。手术目标是在保留足够剩余肝脏的条件下达到R0切缘，但对R0切缘的定义存在争议。2022我国发布的专家共识认为，R0切缘指完整切除影像学和术中所见的所有原发肿瘤及其直接侵犯的器官组织，且不存在远处转移和大血管、胆管侵犯，而淋巴结状态是否纳入R0切除的定义尚缺乏临床证据［14］。另外，切缘宽度是术后复发和总体生存期的独立预后因素，但尚无国际公认的手术切缘宽度。多数中国指南［3，13, 14］和意大利肝病学会制订的指南［8，17］明确建议在保证足够术后余肝体积的前提下保留1 cm以上手术切缘。国内外指南多推荐使用积极的术式以获得R0切缘，部分欧洲指南认为需要行扩大肝切除术和胆道重建［5, 6，8，17］；英国胃肠病学会制订的指南推荐使用肝段或肝叶切除术以根治ICC［7］；NCCN制订的指南推荐行肝大部切除术的同时肯定了楔形切除和肝段切除在R0切除中的作用［4］；我国指南建议对瘤体较大、多发病灶、合并大血管侵犯的ICC行大范围肝切除术或联合血管重建的肝切除术［3］；此外我国指南肯定了解剖性肝切除术在TMN分期ⅠB期和无血管侵犯的Ⅱ期ICC患者中的积极效果［3, 4］。
术后肝功能衰竭是ICC根治术后患者最常见的死亡原因［17］。余肝体积和功能与发生术后肝功能衰竭的风险密切相关。美国肝胆胰协会制订的指南建议术后至少需要保留两个相邻的肝段有足够的血液灌注和胆道引流［9］。我国的专家共识建议在关注余肝体积的同时，需结合肝功能检查，如Child-Pugh分级、吲哚菁绿15 min潴留率、是否合并活动性肝炎、血清HBV-DNA水平等指标，对余肝功能进行术前评估：具体来说，对于无基础肝病者，通常余肝体积>20%时，术后可维持肝脏代偿功能；对合并有基础肝病或肝功能受损者（如术前脂肪肝），需保证余肝体积>30%，而肝硬化者需余肝体积>40%以保证术后余肝代偿功能［4］。美国NCCN制订的指南建议在无肝硬化的患者中，余肝体积/减去肿瘤体积后的总肝脏体积需≥20%；而在有慢性肝病和Child-Pugh分级A级的患者中，此比值需≥40%［4］。日本指南建议术前使用CT测量余肝体积同时使用吲哚菁绿排泄试验，以评估患者肝功能［10］。
对于余肝体积不足者，国内外指南广泛建议术前行门静脉栓塞术，以促进健侧肝脏代偿性增生，从而获得手术切除机会。CSCO制订的指南推荐对余肝体积<30%的患者行患肝侧门静脉栓塞术［13］。日本指南建议，当预估余肝体积<50%时，在接受胰十二指肠切除术合并血管切除前需考虑行门静脉栓塞术［10］。另外，联合肝脏分割和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation forstaged hepatectomy，ALPPS）包括肝切除术和门静脉结扎术两个阶段，但ALPPS第2阶段的手术仍可能出现余肝体积不足。因此，意大利指南不建议对预估术后余肝体积/体重<0.5%的患者行ALPPS，认为门静脉栓塞术是此类患者更好的选择［8，17］。我国的专家共识认为，虽然ALPPS的临床应用有限，但仍是余肝体积不足者的选择之一［14］。
2.淋巴结清扫（lymphadenectomy，LND）：LND是ICC患者的独立预后因素之一，但关于是否对可切除的ICC患者常规行LND、LND的范围及数量均存在争议。术前影像学检查对发现淋巴结转移的作用较为局限，而术中LND可更好地判断淋巴结状态和阳性淋巴结数目，为肿瘤分期和后续辅助治疗方案的制定提供更准确的依据。但在改善长期预后方面，Li等［18］的研究结果表明，N0期的ICC患者和N1期的多发性肿瘤患者可能无法从LND中获益，还可能增加术后并发症风险。
国内外指南广泛认为，虽然LND的治疗效果尚不清楚，但建议对术前或术中怀疑为ICC的患者常规行区域LND。美国肝胆胰协会制订的指南认为，肝门淋巴结明显阳性者的最佳治疗方法是在术前进行系统化疗，随后再进行分期以确定疾病没有进展，随后行手术切除［9］。关于LND的范围亦存在争议，中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组和科技部专家组制订的指南和共识观点相同，认为起源于肝左叶的ICC，需清扫肝十二指肠韧带、小网膜至胃小弯和贲门附近淋巴结；起源于肝右叶时需清扫肝十二指肠韧带、门腔间隙和胰腺后方淋巴结［3，14］。而CSCO制订的指南建议LND范围包括肝十二指肠韧带、肝动脉和胰头周围淋巴结。美国肝胆胰协会制订的指南指出，肝十二指肠韧带、肝动脉处的淋巴结会在肿瘤淋巴结转移时首先受累，患者均需考虑切除；此外，起源于右半肝的ICC需加做胰后的LND；起源于左半肝的ICC则需要加做胃小弯和胃心脏面部分的LND。淋巴结切除数量方面，中国抗癌协会制订的指南［3，13］、欧洲胆管癌研究网络制订的指南［5］和AJCC/UICC TNM分期系统建议LND数目≥6枚。美国肝胆胰协会制订的指南未说明确切的淋巴结切除数量，而强调年龄、解剖结构、病理学检查方法和清扫的彻底性会对LND数量产生影响。
3.术后复发：ICC术后复发率较高，对有手术机会的患者行二次肝切除是国内外指南广泛推荐的首选治疗方法；而对于不符合手术适应证的患者，可采用系统性化疗、放疗、区域治疗、免疫与靶向治疗延长患者生存期。
4.术前胆道引流：ICC患者出现黄疸的情况非常少见，仅部分患者会在晚期出现黄疸，并且单独针对ICC患者术前胆道引流的研究较少，国内外临床实践指南多未提及ICC患者的术前胆道引流方案，或将其归入胆管癌论证。胆道梗阻可使CA19-9等血清学指标升高，对ICC在内的胆道恶性肿瘤的初步诊断和筛查造成干扰。国际肝胆胰学会中国分会制订的指南指出，在胆道减压后，CA19-9水平持续升高提示胆管癌。然而胆道引流后，由于胆道内的炎症变化，评估胆管增厚和肿瘤扩展程度较困难。因此，日本肝胆胰腺外科学会制订的指南强调应在胆道引流之前进行CT和MRI检查以评估肿瘤切除性［10］，此观点与国际肝胆胰学会中国分会制订的指南［19］观点类似。术前胆道引流本身存在风险，我国指南的观点［13，19］与欧美地区指南［4，7, 8，17］类似，不推荐对ICC在内的胆管癌常规行术前胆道引流，但可考虑对伴有胆管炎、脓毒症、顽固性瘙痒、长期总胆红素≥200 μmol/L、术前接受新辅助治疗、门静脉栓塞术或ALPPS的患者行术前胆道引流。然而，日本肝胆胰腺外科学会制订的指南建议术前行胆道引流，特别是即将接受扩大肝切除术的患者［10］。
5.肝移植：因术后较高的复发率和较低的生存率，ICC曾是肝移植的禁忌证。但近年来有研究结果表明，新辅助治疗的应用可提高ICC患者在接受肝移植后的生存获益［20］。鉴于这些研究结果，国内外临床实践指南普遍提出在排除淋巴结转移、血管侵犯、肝外胆道侵犯等禁忌证，并予以新辅助治疗后，肿瘤最大径<2 cm的单发ICC患者可能从肝移植中获益。虽然多份指南表示肝移植是一种有前景的ICC治疗方案，但因为缺少充足的供体和有力的前瞻性试验数据，ICC患者的肝移植标准尚无定论，目前肝移植仍不是ICC的常规治疗方法。
（二）新辅助治疗和术后辅助治疗
对无法切除的ICC患者行新辅助治疗有利于评估肿瘤的反应性和生物学性质，并有望使其降期，为根治性手术争取机会。另外，ICC术后复发率较高，可通过术后辅助治疗根除术后剩余肝脏、淋巴结、血液或其他器官中的肿瘤微转移。
1.新辅助治疗：目前关于ICC患者的新辅助治疗临床试验数据有限，暂无法确定其疗效及预后，故尚无国际公认的ICC新辅助治疗方案。日本肝癌研究组制订的指南认为，新辅助治疗可能会使有淋巴结转移、多发肿瘤的患者获得手术机会，但不建议对可切除病例行新辅助治疗，因为这类患者在接受新辅助治疗后可能变得无法切除。NCCN制订的指南强调个体化方案，推荐新辅助治疗时间为2~6个月且每2~3个月进行重新评估，但未推荐首选的新辅助治疗方案。CSCO制订的指南建议将吉西他滨联合顺铂方案（GC方案）用于ICC在内的胆管癌新辅助化疗；另外，可对肝内病灶长径≤6 cm、肝内病灶及淋巴结转移在手术切除范围内、无肝内外播散转移的患者行新辅助放疗，并推荐以氟尿嘧啶类为主的同步化疗方案。我国的两份指南和共识认为，GC方案、经肝动脉的区域性治疗（90钇微球肝动脉放射栓塞、肝动脉灌注化疗、肝动脉化疗栓塞等）或两者联合可使部分ICC降期［3，14］。然而，上述指南和共识多强调新辅助治疗对ICC预后是否有益的证据尚不充分，不建议将新辅助治疗纳入ICC的常规治疗，但鼓励对条件允许的患者开展临床试验。
2.术后辅助治疗：相比于新辅助治疗，各临床实践指南对术后辅助治疗的观点较为统一。有学者开展了一组包含430例患者的临床试验（BILCAP），发现卡培他滨组的中位生存期为53个月，而观察组的中位生存期为36个月，提示卡培他滨作为辅助化疗方案可改善包含ICC在内的胆管癌患者的术后总体生存率，并可被视为标准治疗［21］。但另外两个三期试验（BCAT试验［22］、PRODIGE-12试验［23］）结果分别显示，术后应用吉西他滨辅助化疗、吉西他滨联合奥沙利铂辅助化疗均对术后的胆管癌患者无明显益处。基于以上临床研究结果，多份指南和共识建议对术后R1或R2切缘、N1期、大血管侵犯者行6个月卡培他滨辅助化疗，以使患者有生存获益［3, 4, 5，8，14，17］。另外，有指南推荐使用以吉西他滨、氟尿嘧啶为基础的辅助化疗方案［5，14，17］。但目前暂不清楚辅助治疗对术后R0切缘、N0期的ICC患者是否有益。关于辅助放疗，国内外相关研究较少，受益人群仍需进一步确定。国内外专家组给出的建议较少，仅我国一份指南对术后辅助放疗的推荐剂量、靶区范围、放疗时间、放疗同步化疗方案做了较为详细的推荐［13］。
（三）晚期ICC的系统治疗
1.系统化疗：Valle等［24］开展的一项三期研究（ABC-02）发现，使用GC方案可使晚期胆管癌患者获益，且GC组比单用吉西他滨组的生存优势更明显（中位生存时间分别为11.7个月和8.1个月）。2022年的一项对两组晚期胆管癌患者分别使用吉西他滨+顺铂+S-1三联疗法和GC双联疗法的三期临床试验结果显示，前者能给患者带来更好的生存获益（中位生存时间分别为13.5个月和12.6个月），吉西他滨+顺铂+S-1三联疗法是第一个被证实在生存获益和反应率方面优于GC的疗法［25］。
目前尚无专门针对于晚期不可切除ICC患者的化疗方案，各指南更多将其列入晚期胆管癌甚至胆管癌一同论述。吉西他滨联合铂类双联疗法仍是国内外指南广泛推荐的一线系统化疗方案，近年来，中国抗癌协会、日本肝胆胰腺外科学会和日本肝癌研究组制订的指南建议可将吉西他滨+顺铂+S-1或吉西他滨+顺铂+白蛋白结合紫杉醇等三联疗法列入体能状况良好的ICC患者的一线化疗方案［2, 3，10］。而对于全身状况较差（如东部肿瘤协作组体力状态2分）的患者，中国抗癌协会制订的指南推荐吉西他滨单药治疗［13］。目前仍缺乏一线标准化疗失败后二线化疗方案的有力证据，国内外指南普遍推荐以氟尿嘧啶为基础的二线化疗方案，如FOLFOX［3, 4］、mFOLFOX［13］。另外，我国两份指南还建议可将伊立替康联合卡培他滨作为二线化疗方案［3，13］。
2.靶向治疗和免疫治疗：有研究发现，高达70%的ICC患者至少有一个可用于靶向治疗的分子突变靶点，如FGFR2融合、KRAS、BRAF、EGFR、IDH突变［26］，然而ICC的遗传特征和总体分子发病机制仍不明确，针对这些靶点的临床药物的研究数据仍有限。同时，针对PD-1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4等免疫检查点的免疫检查点抑制剂也在多种肿瘤中被证明可提高机体肿瘤免疫力［27］。
国内外指南对于免疫治疗和靶向治疗的推荐较少，仅在错配修复缺陷和微卫星不稳定性高的恶性肿瘤患者使用帕博利珠单抗、对FGFR2融合或重排者使用培米加替尼及对IDH突变者使用伊伏西尼布的观点上达成较为一致的意见。除此之外，我国和美国各有一份指南推荐将恩曲替尼、拉罗替尼和普拉塞替尼分别作为NTRK基因融合和RET基因融合者的一线疗法［3, 4］；中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组制订的指南建议将度伐利尤单抗加入一线GC方案，而对于未知驱动基因的 ICC 患者，经系统化疗后可选择特瑞普利单抗+仑伐替尼的联合药物治疗；CSCO制订的指南建议可将GC方案联合纳武利尤单抗作为系统治疗的一线方案，对于二线及以上且微卫星不稳定性高者建议使用帕博利珠单抗；在日本，帕博利珠单抗已被用于化疗后进展的晚期或复发性微卫星不稳定性高的肿瘤治疗，同时，拉罗替尼和培米加替尼已被列入日本国家健康保险范围。
3.区域治疗和局部治疗：姑息性放疗可用于控制出血、保持胆道通畅，以减轻黄疸、预防肿瘤转移。日本肝癌研究组制订的指南建议考虑对最大径≤5 cm、无转移且不能切除的ICC行立体定向放疗，对于最大径>5 cm的较大肿瘤则可考虑粒子放疗。CSCO制订的指南建议对于存在广泛淋巴结转移及放疗靶区范围较大者优先考虑常规剂量放疗联合同步化疗；对于肝内局限的ICC，优先考虑立体定向放疗。另外的局部治疗如射频消融可用于因肝功能较差或有其他合并症而不适合手术和化疗的患者。区域治疗如肝动脉化疗栓塞、90钇微球肝动脉放射栓塞、肝动脉灌注化疗在ICC患者中的疗效也已被证实，各指南建议可分别用于特定的ICC患者。
四、小结
目前，国际范围内关于肝内胆管癌的研究与日俱增，但较多指南仍将ICC相关内容归入胆管癌甚至肝胆癌一同讨论。我们通过检索2012—2022年全球范围内发布的12篇ICC相关指南，重点比较了各指南在ICC临床管理观点上的异同：外科治疗仍是ICC患者首选的可能根治的治疗手段，并且建议常规行LND；辅助治疗与新辅助治疗的应用可能为患者带来生存获益；GC方案的一线系统化疗方案已被各指南广泛认同，其他联合化疗方案正在被探索；免疫、靶向药物的迅速发展有望为患者提供更加合适的治疗方案。同时，我们注意到各指南在临床分期、术前引流、R0定义、辅助治疗和免疫靶向药物的应用等方面仍存在不同程度的争议。这些争议可能与不同地区的医疗资源、临床经验、试验样本差异有关，此外，部分机构较早发布的指南至今仍未更新（如英国胃肠病学会制订的指南［7］），其观点可能无法充分地指导目前的临床工作。总之，仍需更多可靠的高级别临床研究证据以完善ICC指南，进一步改善ICC的诊疗效果。
参考文献
[1]
KhanSA, TavolariS, BrandiG. Cholangiocarcinoma:epidemiology and risk factors[J].Liver Int,2019,39Suppl 1:S19-S31. DOI: 10.1111/liv.14095.
[2]
KuboS, ShinkawaH, AsaokaY,et al. Liver Cancer Study Group of Japan Clinical Practice Guidelines for Intrahepatic Cholangiocarcinoma[J].Liver Cancer,2022,11(4):290-314. DOI: 10.1159/000522403.
[3]
中国抗癌协会肝癌专业委员会胆管癌协作组. 原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)[J].中华消化外科杂志,2022,21(10):1269-1301. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20220829-00476.
[4]
BensonAB, D′AngelicaMI, AngelicaMI,et al. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology[J].J Natl Compr Canc Netw,2021,19(5):541-565. DOI: 10.6004/jnccn.2021.0022.
[5]
BanalesJM, MarinJ, LamarcaA,et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2020,17(9):557-588. DOI: 10.1038/s41575-020-0310-z.
[6]
BridgewaterJ, GallePR, KhanSA,et al. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma[J].J Hepatol,2014,60(6):1268-1289. DOI: 10.1016/j.jhep.2014.01.021.
[7]
KhanSA, DavidsonBR, GoldinRD,et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: an update[J].Gut,2012,61(12):1657-1669. DOI: 10.1136/gutjnl-2011-301748.
[8]
Cholangiocarcinoma Working Group. Italian Clinical Practice Guidelines on Cholangiocarcinoma-part Ⅰ: classification, diagnosis and staging[J].Dig Liver Dis,2020,52(11):1282-1293. DOI: 10.1016/j.dld.2020.06.045.
[9]
WeberSM, RiberoD, O′ReillyEM,et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: expert consensus statement[J].HPB (Oxford),2015,17(8):669-680. DOI: 10.1111/hpb.12441.
[10]
NaginoM, HiranoS, YoshitomiH,et al. Clinical practice guidelines for the management of biliary tract cancers 2019: the 3rd English edition[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2021,28(1):26-54. DOI: 10.1002/jhbp.870.
[11]
ShenZT, ZhouH, LiAM,et al. Clinical outcomes and prognostic factors of stereotactic body radiation therapy for intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Oncotarget,2017,8(55):93541-93550. DOI: 10.18632/oncotarget.19972.
[12]
ChongYS, KimYK, LeeMW,et al. Differentiating mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma from atypical hepatocellular carcinoma using gadoxetic acid-enhanced MRI[J].Clin Radiol,2012,67(8):766-773. DOI: 10.1016/j.crad.2012.01.004.
[13]
胆道肿瘤专家委员会. CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识(2019年版)[J].临床肿瘤学杂志,2019,24(9):828-838. DOI: 10.3969/j.issn.1009-0460.2019.09.014.
[14]
科技部传染病防治重大专项课题“病毒性肝炎相关肝癌外科综合治疗的个体化和新策略研究”专家组. 肝内胆管癌外科治疗中国专家共识(2020版)[J].中华消化外科杂志,2021,20(1):1-15. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20201211-00777.
[15]
HyderO, MarquesH, PulitanoC,et al. A nomogram to predict long-term survival after resection for intrahepatic cholangiocarcinoma: an Eastern and Western experience[J].JAMA Surg,2014,149(5):432-438. DOI: 10.1001/jamasurg.2013.5168.
[16]
SakamotoY, KokudoN, MatsuyamaY,et al. Proposal of a new staging system for intrahepatic cholangiocarcinoma: analysis of surgical patients from a nationwide survey of the Liver Cancer Study Group of Japan[J].Cancer,2016,122(1):61-70. DOI: 10.1002/cncr.29686.
[17]
Cholangiocarcinoma Working Group. Italian Clinical Practice Guidelines on Cholangiocarcinoma-part Ⅱ: treatment[J].Dig Liver Dis,2020,52(12):1430-1442. DOI: 10.1016/j.dld.2020.08.030.
[18]
LiDY, ZhangHB, YangN,et al. Routine lymph node dissection may be not suitable for all intrahepatic cholangiocarcinoma patients: results of a monocentric series[J].World J Gastroenterol,2013,19(47):9084-9091. DOI: 10.3748/wjg.v19.i47.9084.
[19]
国际肝胆胰学会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组. 胆管癌诊断与治疗——外科专家共识[J]. 中国实用外科杂志, 2014, 34(1): 1-5.
[20]
LunsfordKE, JavleM, HeyneK,et al. Liver transplantation for locally advanced intrahepatic cholangiocarcinoma treated with neoadjuvant therapy: a prospective case-series[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2018,3(5):337-348. DOI: 10.1016/S2468-1253(18)30045-1.
[21]
PrimroseJN, FoxRP, PalmerDH,et al. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study[J].Lancet Oncol,2019,20(5):663-673. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30915-X.
[22]
EbataT, HiranoS, KonishiM,et al. Randomized clinical trial of adjuvant gemcitabine chemotherapy versus observation in resected bile duct cancer[J].Br J Surg,2018,105(3):192-202. DOI: 10.1002/bjs.10776.
[23]
EdelineJ, BenabdelghaniM, BertautA,et al. Gemcitabine and oxaliplatin chemotherapy or surveillance in resected biliary tract cancer (PRODIGE 12-ACCORD 18-UNICANCER GI): a randomized phase Ⅲ study[J].J Clin Oncol,2019,37(8):658-667. DOI: 10.1200/JCO.18.00050.
[24]
ValleJ, WasanH, PalmerDH,et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J].N Engl J Med,2010,362(14):1273-1281. DOI: 10.1056/NEJMoa0908721.
[25]
IokaT, KanaiM, KobayashiS,et al. Randomized phase Ⅲ study of gemcitabine, cisplatin plus S-1 versus gemcitabine, cisplatin for advanced biliary tract cancer (KHBO1401-MITSUBA)[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2023,30(1):102-110. DOI: 10.1002/jhbp.1219.
[26]
SiaD, LosicB, MoeiniA,et al. Massive parallel sequencing uncovers actionable FGFR2-PPHLN1 fusion and ARAF mutations in intrahepatic cholangiocarcinoma[J].Nat Commun,2015, 6:6087. DOI: 10.1038/ncomms7087.
[27]
PostowMA, SidlowR, HellmannMD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade[J].N Engl J Med,2018,378(2):158-168. DOI: 10.1056/NEJMra1703481.
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