作者： 韩加刚, 王振军
文章来源：中华外科杂志, 2023, 61(9)
摘要
目前新辅助放化疗后直肠癌临床完全缓解缺乏统一标准，现有标准下判断的临床完全缓解距真正的病理学完全缓解尚有很大距离。由于新辅助放化疗后的组织水肿和纤维化，MRI判断局部病灶分期存在很大不确定性。由于残留癌灶主要存在于肌层，肠镜活检的准确性大大降低。经肛门局部切除能够切除全层肠壁组织，比较准确地获得病灶缓解的真实状态，但存在影响肛门功能、并发症发生率较高、追加手术难度增加等问题。在目前临床完全缓解诊断的基础上，作者提出了结合经肛多点全层穿刺活检病理学标准的改进临床完全缓解的概念，在不增加并发症和不影响肛门功能的前提下，有可能提高临床完全缓解的准确性，提高临床完全缓解患者接受等待观察治疗的安全性，有必要进行深入研究以获得确切的结论。
一、目前cCR的判断标准
目前国际上对cCR的判定常用以下标准：（1）Habr-Gama等［8］采用的Sao Paulo标准：nCRT 结束10周后内镜检查无残留肿块或溃疡，肠镜活检病理阴性，MRI残留低信号，MRI弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）无肿瘤残留征象；PET-CT上肠壁无残留摄取；（2）欧洲肿瘤内科学会指南标准［9］：直肠指检未触及肿块或溃疡，内镜下除扁平瘢痕、毛细血管扩张或黏膜苍白外无其他改变，多点活检病理学检查结果阴性，MRI或直肠超声未见肿瘤残余，血清癌胚抗原水平正常；（3）美国MSKCC标准［10］：包括内镜检查、直肠指检、直肠MRI（T2WI、DWI）；（4）我国《直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识（2020版）》［11］提出了cCR、近cCR及非cCR的判定标准，即中国直肠癌新辅助放化疗后等待观察数据库研究协作组（Chinese Watch and Wait Database Research Group，CWWD）标准，具有重要意义，但仍未能解决缺乏病理学检查的问题。上述标准判断的cCR距离pCR尚有很大差距。如何更准确地评价nCRT后的cCR状态，提高cCR判断的准确性，兼顾功能保留和肿瘤根治，是亟待解决的重大问题。
二、现有诊断方法的优势与不足
1.肠镜活检：对于初诊结直肠肿瘤，肠镜活检病理是必需的诊断条件。但患者接受nCRT后，肠镜活检的准确性大大降低。
Duldulao等［12］指出，nCRT后，癌灶主要残存于肌层，ypT2~4期肿瘤的癌细胞，仅13%位于黏膜层，56%位于黏膜下层；活检须到达肌层才有一定的诊断价值，而通常内镜活检仅限于黏膜层或者黏膜下层。Tang等［13］评价了nCRT后平均40 d时的肠镜活检效能，灵敏度仅20.4%，准确性仅36.1%。Kuo等［14］和Lopez-Lopez等［15］也认为，直肠癌nCRT后的肠镜活检灵敏度不高，应结合内镜观察综合判断，避免较高的假阴性率影响正确的治疗决策。当然，肠镜活检的准确性可能与nCRT后的等待时间有一定关系；Chen等［16］研究发现，等待100 d后再次肠镜活检，准确性可明显升高（51%比100%，P=0.003）。
肠镜活检的优点是操作简易，不增加患者创伤，可重复检查，并同时观察病变的形态改变，缺点是活检的深度有限，诊断准确性较低。尤其是准确性方面的不足限制了其在nCRT后cCR判断中的应用，也是众多cCR标准未纳入肠镜活检这一因素的主要原因。
2.经肛门局部全层切除（简称局部切除）：局部切除能够切除全层肠壁组织，比较准确地反映病灶缓解的真实状态，并保留肛门和直肠。近年来相关研究逐渐增多。
Pucciarelli等［17］对63例cCR或接近cCR的病例实施局部切除，3年总体生存率和无病生存率分别为91.5%和91.0%，认为局部切除可作为nCRT后cCR病例的治疗选择；长期随访结果显示，直肠保留率77.8%，无造口率84.1%［18］。随机对照试验GRECCAR 2研究随访5年的结果显示，局部切除和根治性手术具有相似的肿瘤学预后，病灶较小的T2~3期直肠癌在nCRT后可以考虑局部切除［19］。因此，Aref等［20］建议将局部切除作为直肠癌nCRT后cCR判断的指南建议。对于局部切除的范围，尚无一致意见，多数研究者认为需包括异常黏膜周围1 cm的范围［21］；但也有研究者认为，残留的癌灶仅存在于异常黏膜深部肠壁，紧邻残留病灶边缘切除即可，无须切除周围的黏膜正常的肠壁［20］。
局部切除提高了cCR判断的准确性，且具有一定治疗效果，但仍然存在以下问题［22］：（1）局部切除仅限于距离肛缘3~4 cm上方的病灶，紧邻肛缘的病灶若行局部切除，将明显影响肛门功能；（2）肠壁全层缺损在放疗后愈合难度高，可能发生切口裂开、感染甚至肛周脓肿，极大影响肛门功能；（3）一旦病理学检查提示肿瘤残存，需要追加手术时，局部的全层缺损、感染和炎性水肿会干扰手术操作，甚至使能够保肛的患者不得不接受终生肠造口；（4）即使局部切除病理学检查阴性，随访中依然有局部再生的可能，局部溃疡和瘢痕将影响对局部再生的判断。了解直肠癌nCRT后缓解状态，需要探索更为安全的策略。
3.影像组学技术：作为初诊直肠癌分期判断的重要手段，常规影像技术如MRI用于nCRT后cCR的判断价值较为有限。近年来，随着影像组学技术的发展和成熟，利用大数据信息挖掘对MRI数字图像进行高通量特征提取，在cCR的判断中表现出较大的潜力。
直肠癌nCRT后的经典影像组学研究，大多使用MRI和CT图像。Vandendorpe等［23］通过增强CT图像预测直肠癌nCRT后的临床反应，曲线下面积达0.70。在MRI研究中，通常综合运用弥散加权成像、T2WI和动态对比度增强成像。Aker等［24］报告，基于直肠癌患者nCRT后6周和10周的MRI图像，预测pCR的曲线下面积为0.75~0.88。Wen等［25］报告，基于MRI的nCRT前模型、nCRT后模型的曲线下面积分别为0.72、0.81，而综合nCRT前cN分期、nCRT前影像组学评分和nCRT后影像组学评分的列线图曲线下面积为0.852，高于单一的影像组学模型。Feng等［26］提出了RAPIDS模型，包括303例患者的训练集、480和150例患者的2个验证集，以及100例患者的前瞻性验证集，结合基线MRI影像组学特征、病理组学和微环境特征的模型用于前瞻性验证集的曲线下面积为0.812，灵敏度0.888，特异度0.740，阴性预测值为0.929，但阳性预测值仅为0.512。当前基于人工智能的影像组学模型可以将预测直肠癌nCRT后pCR的曲线下面积提高到0.94，灵敏度0.87，特异度0.98［27］。上述研究结果表明，影像组学作为一种非侵入性工具，可以较准确地预测nCRT后直肠癌患者pCR率。跨组学研究有望将基因组学、转录组学和蛋白质组学提供的信息联系起来，不但可能提高预测准确性，还有可能在nCRT开始前就为患者制定个性化后续治疗方案。
尽管有多项研究结果证实了影像组学预测直肠癌nCRT后pCR的价值，但其预测准确性仍有待进一步提高；当前影像组学模型仍处于研究阶段，未获得临床医师认可和指南推荐；不同中心的影像成像技术和医师水平不同，导致研究结果的异质性较大，缺乏可推广性和可重复性。
三、经肛多点全层穿刺活检（transanal multipoint full-layer puncture biopsy，TMFP）
上述cCR判断方法，或是未纳入病理学标准，或是诊断符合率较低，或是创伤较大，或是缺乏可重复性和可推广性。我们期待在现有诊断标准基础上，探索一种不影响肛门功能和后续手术操作，又能够为直肠癌缓解状态提供病理学诊断依据，进一步提高cCR诊断符合率的方法。
Tang等［13］于2015年提出了3点直肠穿刺活检的策略，试图提高cCR诊断符合率；初步结果显示，体外穿刺活检灵敏度71.4%，准确性76.7%，阴性预测值仅44.4%；体内穿刺灵敏度36.4%，准确性56.3%，阴性预测值41.7%；穿刺活检虽然提高了残余癌灶的检出率，但准确性并不令人满意。尽管如此，仍为学界提供了既不损伤肛门功能，又能提高cCR诊断符合率的一种微创策略。
前列腺癌多灶存在的特点，与直肠癌nCRT后残余癌灶的分布特点相似；泌尿外科采用的局部麻醉下前列腺癌13点穿刺活检诊断技术，即经会阴或直肠行超声引导下穿刺，因穿刺针为较细的16 G或18 G，目前并无针道肿瘤播散或严重并发症报道。以此为基础，我们提出了结合多点穿刺病理学检查结果的改进cCR（modified-cCR，m-cCR）诊断，即对于根据目前CWWD标准初步诊断为cCR的患者，结合直视下TMFP，在不影响肛门功能的前提下，提高cCR的准确性和等待观察的安全性。考虑到nCRT后残余癌灶超声判断范围较困难，我们在静脉麻醉下行经肛直视下穿刺。
TMFP需要排除以下禁忌证：（1）凝血功能障碍；（2）合并肛周感染；（3）合并严重的肝肾功能、心肺功能或合并严重的基础疾病不能耐受手术；（4）拒绝穿刺。TMFP的具体操作如下：静脉麻醉下，患者采取适当体位，使肿瘤病灶位于6点钟位置即视野下方。以肿瘤残留瘢痕部位为中心，缝合肛缘或盘状拉钩牵开肛门，肛门拉钩显露病灶，以瘢痕近端为起始点，直视下沿逆时针方向以16 G穿刺针于残留瘢痕边缘以相同间距行8个点的全层穿刺活检，于瘢痕中央处行5个点全层穿刺活检，共13个点（图1）。13点活检均为阴性，定义为m-cCR；任一处发现残存肿瘤细胞，定义为肿瘤残留。我们认为，在目前内镜外观检查、直肠指检、直肠MRI和血清癌胚抗原检查判断符合cCR标准的基础之上，联合TMFP活检的m-cCR标准，可能有助于进一步提高局部进展期直肠癌nCRT后cCR判断的准确性。
我们在初期研究中，对10例内镜检查、直肠指检、直肠MRI和血清癌胚抗原检查判断符合cCR标准的患者，实施了TMFP，均完成13点穿刺，未发生肠瘘、阴道损伤、前列腺损伤、骶前出血等并发症。其中3例穿刺病理为阳性，接受了根治性手术，术后病理学检查结果证实为肿瘤残留。7例穿刺阴性，其中4例患者接受了根治手术，术后证实为pCR；3例患者在知情同意情况下接受了等待观察治疗策略，定期随访复查，目前最长随访时间5年，无肿瘤复发证据。同时，我们在临床工作中发现，部分术前不符合cCR诊断标准的直肠肿瘤，在接受根治手术后，病理学检查结果提示为pCR，有必要进行深入的研究，将这部分患者筛选出来，避免不必要的手术治疗。要在控制假阴性率的基础上，进一步探索TMFP在这部分患者中的应用价值。
通过初步研究，我们认为TMFP能够在不破坏肛门结构和功能前提下，将部分判断为cCR的假阴性患者筛选出来，接受手术治疗；同时又能够提高等待观察的安全性，避免在等待观察过程中出现局部再生和远处转移，从而提高患者的预后。因此，我们联合国内多家综合性医院，开展了以下研究：局部进展期直肠癌接受nCRT后，根据CWWD标准判断cCR的状态，在此基础之上，联合TMFP病理学检查，明确TMFP的安全性和m-cCR诊断cCR的效力。初期纳入的78例病例资料的分析结果显示，TMFP对判断pCR的准确性为88.5%，高于cCR的74.4%（χ2=5.125，P=0.024）；在cCR判断基础上实施TMFP，将cCR的阳性预测值从77.8%提高到91.3%（χ2=0.834，P=0.361），准确性从74.4%提高到92.6%（χ2=4.026，P=0.045）；随病例数的增多，TMFP的判断准确性逐步提高（χ2=7.112，P=0.029）；提示TMFP安全可行，提高了对nCRT后直肠癌pCR判断的准确性，为cCR的判断提供了病理学依据［28］。
TMFP并非独立于现有判断标准之外的检查手段，也不是用来取代其他标准，而是为现有标准提供接近无创的病理学证据，尽可能提高cCR判断的准确性。随着影像学技术和人工智能的发展，TMFP可以提供全层组织病理学信息，并与影像学图像进行对比；通过获得不同时间点的全层标本，为nCRT后肿瘤退缩状态评价引入时间信息，将不同时间点病理学的变化，与影像学的变化比较；引入人工智能深度学习，建立基于TMFP和影像学技术的肿瘤退缩预测模型；通过不断提高影像学诊断的准确性，最终达到今后多数患者可以不做TMFP的目标。
总之，目前cCR诊断标准的准确性欠佳，有必要探索新的诊断策略，提高cCR的诊断准确性。cCR结合TMFP提供的病理学依据，我们提出了m-cCR概念，在不影响肛门功能的前提下，可能有助于提高cCR的准确性，使众多nCRT后的直肠癌患者避免不必要的手术创伤和围手术期并发症，提高等待观察治疗的安全性，有必要进一步研究。
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