老药新用 | 他汀类药物的6种抗肿瘤效应，建议收藏！

他汀类药物是一类降脂药物总称，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀等。人们熟悉这些药物主要用于降低血脂、溶解斑块和预防斑块转移。

然而，近年来大量的临床研究显示，他汀类药物也具备抗肿瘤作用。使用他汀类药物可降低子宫内膜癌、卵巢癌、食管癌、胃癌和结直肠癌的发病率。此外， 他汀类药物还能够降低食管癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌患者的死亡率。

下面就他汀类药物的抗肿瘤机制及其与各癌种之间的关系进行总结，一起来学习！

01

抗肿瘤作用机制

1、抑制肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞失控性增殖是生长、发展的基础，抑制肿瘤细胞的增殖是控制其发展的有效方法。

1、研究发现，经 50μmol/L 辛伐他汀处理24h后的胰腺癌细胞活力减弱，肿瘤质量减轻。

2、研究还表明，辛伐他汀在 25、50μmol/L 处理24h后，均可使 G0 期细胞数量增加，而 G2/M 期数量减少，可能将肿瘤细胞阻滞在 G0/G1期，从而抑制细胞的生长，并进一步抑制胰腺癌细胞的增殖。

3、辛伐他汀还可以通过下调鼻咽癌细胞中细胞周期蛋白 D1 的表达，促进细胞周期抑制蛋白 p21 的表达，使细胞周期停滞在 G0/G1 期。

4、此外，Wang 等研究发现，辛伐他汀能够下调口腔鳞状细胞癌中跨膜蛋白 16A（TMEM16A）基因的表达，从而减弱Ca²⁺激活的氯离子通道的活性，进而抑制口腔鳞状细胞癌的增殖。

氟伐他汀通过抑制异戊二烯酰化来阻碍胶质母细胞瘤中 Ras 的激活，从而抑制胶质母细胞瘤的增殖。

在食管癌细胞系中，阿托伐他汀或辛伐他汀可以下调Toll样受体 4（TLR4）的表达，从而抑制下游的髓样分化初级应答 88（MyD88）信号通路，阻滞肿瘤细胞的生长。

此外，阿托伐他汀还可抑制食管鳞状细胞癌的增殖。

2、促进肿瘤细胞的凋亡

肿瘤细胞凋亡障碍是肿瘤发生、发展的重要因素，诱导肿瘤细胞凋亡是抑制肿瘤细胞发展的重要措施。

他汀类药物在结直肠癌细胞和胃癌细胞中影响 PI3K/Akt/mTOR 信号通路，该信号通路在抑制细胞凋亡方面起重要作用。

• 对于结直肠癌细胞，洛伐他汀通过上调磷酸酶、张力蛋白同源物的活性，使 PI3K/Akt/mTOR 信号通路活性下调。

• 阿托伐他汀抑制结肠癌 HCT116 细胞的 COX-2/PGE2/β-catenin 通路，从而诱导 HCT116 细胞凋亡。

1、辛伐他汀能下调肾上腺皮质癌细胞中雌激素受体 α 及其靶点呼吸链复合物 IV 的活性，抑制线粒体呼吸功能。

2、阿托伐他汀能下调肝癌细胞中抗氧化剂的主要调节因子核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达，降低线粒体膜电位，使活性氧（ROS）聚集，影响线粒体功能，促进肿瘤细胞凋亡。

3、匹伐他汀通过阻断细胞的自噬通量使叉头蛋白 O3a （FOXO3a）积累，激活 PERK-CHOP 通路诱导内质网的应激，诱导细胞凋亡。

3、抑制肿瘤细胞侵袭和迁移

肿瘤细胞通过侵袭和迁移对其邻近组织和其他器官造成侵害，阻止肿瘤细胞的侵袭和迁移是阻止肿瘤发展的有效途径。大量研究表明，他汀类药物在抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭方面发挥着重要作用。

1、研究发现，辛伐他汀能有效抑制套细胞淋巴瘤的侵袭和迁移。此外，辛伐他汀还能抑制慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞黏附和迁移，其机制是辛伐他汀下调了 CLL 细胞归巢的趋化因子C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）与 CXCL13 诱导的 CLL 细胞黏附和迁移。

2、研究人员发现，阿托伐他汀可以通过抑制 EMT 以及下调 MMP-2 和 MMP-9 的表达水平来阻碍前列腺癌细胞的侵袭和迁移。

3、在乳腺癌细胞中，西伐他汀通过抑制白细胞介素-6（IL-6）的活性，导致Src-YAP-IL6 信号通路受到抑制。

4、抗肿瘤血管生成

在肿瘤的发生、发展过程中，肿瘤细胞会释放相关蛋白，刺激新的血管生成以获取氧气和营养物质。因此，阻止肿瘤血管生成是抑制肿瘤生长的一种方法。

1、研究表明，阿托伐他汀可以减少血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而抑制血管生成。

2、同样地，Mirzaei 等研究发现，在前列腺细胞中，辛伐他汀通过下调VEGF的表达来发挥抗血管生成作用。

3、此外，辛伐他汀还能通过促进乳腺癌细胞中 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，抑制 HIF-1α 的表达，进而降低促血管生成相关因子的蛋白表达，从而阻止肿瘤血管生成。

5、增强抗肿瘤免疫

在正常情况下，身体的免疫系统始终处于工作状态。然而，肿瘤细胞能够伪装自己，增强免疫逃逸能力，从而逃避免疫系统的攻击。

当肿瘤细胞膜表面的程序性死亡配体1（PD-L1）与激活的T细胞膜表面的程序性死亡受体1（PD-1）结合时，会向免疫系统发送抑制免疫的信号，导致T细胞数量减少、活性减弱，免疫分子和免疫活性物质的表达下调，从而使机体的免疫能力减弱，有利于肿瘤细胞完成免疫逃逸。

然而，阿托伐他汀可以通过抑制肝癌细胞中干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达来降低 PD-L1 的表达，从而促进机体对抗肿瘤的免疫反应。

在黑色素瘤细胞和肺癌细胞中，辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀可以通过影响 Akt 和 β-catenin 途径来抑制 PD-L1 的表达。

此外，在结直肠癌细胞中，辛伐他汀通过下调 SNHG29 的表达，减弱其与 Yes 相关蛋白（YAP）的相互作用，从而促进 YAP 蛋白的磷酸化，抑制 PD-L1 的表达，增强 CD8+T 细胞对肿瘤的杀伤作用。

6、其他机制

• 在临床中，放疗是一种利用放射线来杀死肿瘤细胞的方法。有研究表明，阿托伐他汀可以通过下调 MutS 同源物 2 基因（MSH2）的表达水平增强放 疗的效果。这种增强效果可能是由于 MSH2 蛋白与抗凋亡蛋白 Bcl-2 之间的相互作用引起的。

• 抑制电压门控钾离子通道 Kv1.3 活性可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。分别用 6 μmol/L 辛伐他汀和美伐他汀处理 Jurkat 细胞后，均可有效抑制其 Kv1.3 离子通道的活性，这两种药物都表现出对 Kv1.3 离子通道的良好亲脂性抑制作用。

• 化学预防是利用合成或天然物质来抑制肿瘤发生或抑制癌前病变的恶性转化。研究报道，他汀类药物对结直肠癌具有化学预防作用。阿托伐他汀可增加肠道中微生物色氨酸的可用性和肠道共生罗伊氏乳杆菌。

罗伊氏乳杆菌主要通过其抗菌活性和免疫调节功能发挥作用，而罗伊氏乳杆菌合成的抗菌分子之一罗伊氏菌素可通过诱导蛋白氧化和抑制核糖体生物发生来抑制结直肠癌细胞的生长。

此外，体内研究发现，罗伊氏乳杆菌可通过色氨酸分解代谢产物吲哚-3-乳酸来抑制 IL-17 信号通路，从而发挥抗结直肠癌作用。

02

临床应用

（一）他汀类药物与肺癌

1、他汀类药物联合靶向治疗抗晚期肺癌

肺癌患者初诊时多数已处于晚期。他汀类药物联合靶向治疗可延长晚期肺癌患者的无进展生存期、总生存期，提高存活率。

2、他汀类药物联合化疗治疗晚期肺癌

Han等应用辛伐他汀联合伊立替康和顺铂治疗61例广泛期小细胞肺癌患者，每21d为1个周期，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应，结果提示辛伐他汀联合伊立替康和顺铂未延长患者生存期。

（二）他汀类药物与结直肠癌

1、他汀类药物联合靶向及化疗治疗晚期结直肠癌

目前他汀类药物在结直肠癌治疗中的应用尚无定论。一项Ⅱ期临床试验结果显示应用辛伐他汀联合西妥昔单抗治疗者中位无进展生存期（7.6个月）与 仅应用西妥昔单抗治疗者（6.2个月）比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示他汀类药物未改善患者生存状况。

2、他汀类药物联合化疗治疗结直肠癌

为探讨新辅助化疗期间应用他汀类药物是否可改善直肠癌患者的病理反应（病理反应的测量参照美国癌症联合会肿瘤回归分级系统），Mace等对470例行新辅助化疗的直肠腺癌患者进行研究，结果显示与未服用他汀类药物者比较，接受他汀类药物治疗（普伐他汀40.0ｍｇ/ｄ，瑞舒伐他汀10.7ｍｇ/ｄ）者的中位回归分级较低（1级、2级），更有可能获得较好的病理反应，且总生存率、5a无进展生存率明显高于未服用他汀类药物者，提示他汀类药物与直肠癌对新辅助化疗的反应改善相关。

（三）他汀类药物与急性髓系白血病（AML）

化疗后约65% AML患者可达到完全缓解（CR），但复发率较高。一项评估伊达比星和阿糖胞苷联合普伐他汀治疗复发性AML的Ⅱ期临床试验结果显示，不建议将他汀类药物作为初治药物联合化疗用于AML的治疗。

（四）他汀类药物与肝细胞癌

Kawata等对81例晚期肝细胞癌患者进行研究，结果显示观察组中位生存期较对照组长，提示普伐他汀在晚期肝细胞癌辅助治疗中有重要作用。

Graf等对52例晚期肝细胞癌患者行经动脉化疗栓塞联合普伐他汀治疗（观 察 组），对131例仅行经动脉化疗栓塞治疗（对照组），结果显示观察组5a生存率、中位无进展生存期均较对照组高，认为晚期肝细胞癌患者应用普伐他汀联合化疗可改善预后。

（五）他汀类药物与其他肿瘤

1、前列腺癌

Boegemann等应用阿比特龙联合他汀类药物治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，结果发现阿比特龙联合他汀类药物并未改善转移性去势抵抗性前列腺癌患者预后。

2、胰腺癌

Hong等研究发现，辛伐他汀联合吉西他滨用于晚期胰腺癌的治疗无明显优势。

3、胃癌

Kim等报道，120例胃癌患者采用辛伐他汀（40ｍｇ/ｄ）联合顺铂/卡培他滨为观察组，结果显示联合应用辛伐他汀并未延长患者无进展生存期。

4、乳腺癌

Cauley等对7528例白人女性（平均年龄77岁）随访6.8a，发现服用他汀类药物者乳腺癌年发病率为3.1%，服用其他降脂药物者为1.4%，未用降脂药物者为5.0%；与未用降脂药物女性相比，服用他汀类药物者患乳腺癌风险降低68%。

END

参考文献：

[1]曹志豪,金鹏耀,曾扬杰等.他汀类药物抗肿瘤作用机制的研究进展[J].现代药物与临床,2023,38(07):1798-1804.

[2]梁仁拔,李欣晓,黄静等.他汀类药物在恶性肿瘤治疗中应用的进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2018,32(05):515-517.DOI:10.13507/j.issn.1674-3474.2018.05.031.

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