杨尹默教授
杨尹默 李佶松
通信作者：杨尹默
北京大学第一医院外科
局部进展期胰腺癌合并有周围大血管浸润，根据血管受侵犯程度可分类为可能切除和不可切除。可能切除胰腺癌多需联合血管切除，新辅助治疗可提高R0切除率；不可切除胰腺癌的治疗目的是控制肿瘤进展、延迟远处转移的发生。近期临床研究结果证实：术前化疗、化放疗可使部分局部进展期胰腺癌降期为可切除。笔者结合近年文献，深入探讨手术、新辅助治疗在局部进展期胰腺癌中的地位和作用。
胰腺肿瘤；可能切除胰腺癌；局部进展期胰腺癌；新辅助治疗；化疗；放疗；外科手术
胰腺癌是预后最差的消化道肿瘤，在西方国家肿瘤致死率中居第4位，预测10年后将上升至第2位[1]。在其他消化道肿瘤预后不断得以改善的背景下，近30年来胰腺癌患者远期生存没有显著提高，凸显出胰腺癌生物学行为的恶劣，临床诊断与治疗极具挑战性。胰腺癌患者一经诊断，多已为中晚期表现，可切除患者仅占15%~20%，局部进展期患者占30%~40%，另50%~60%的患者合并远处转移。可切除及合并有远处转移的不可切除患者，治疗策略明确，热点问题不多；而针对局部进展期、有一定切除可能的胰腺癌患者，是在“surgery first”治疗理念下直接手术，还是多学科团队(multidisciplinary team，MDT)模式下先行新辅助治疗，存在较大争议，是目前胰腺外科的热点课题。
1 局部进展期胰腺癌的定义
“局部进展”是基于解剖的形态学概念，对应的是早期患者，如局限于黏膜层或黏膜下层的胃癌为早期患者，伴有浆肌层浸润者则为局部进展期。相对源于空腔脏器的消化道肿瘤，作为实质性脏器胰腺癌少有早期患者，即使是直径<2cm的小胰腺癌，亦多伴有区域淋巴结的转移。故对于胰头癌，局部进展多指因局部大血管浸润如累及门静脉、肠系膜上血管、腹腔动脉干等导致肿瘤不可切除的患者；局部可切除、无周围大血管浸润及合并有远处转移的患者，不在局部进展期的定义范畴。
从可切除性角度评价，胰腺癌既往分类为可切除和不可切除，后者实际上包括两种类型，其一是肿瘤累及周围大血管导致局部不可切除，即所谓局部进展期患者；其二是尽管局部可切除，但合并有远处转移，仍属不可切除。近年来，随着影像学及外科技术的进步，从既往局部不可切除的患者中分化出一部分交界可切除或称之为可能切除的患者，专门进行研究。该类患者虽有肠系膜上静脉或门静脉的浸润，但可切除重建，肠系膜上动脉或腹腔动脉干虽疑有受累及，但范围<180°，该类患者联合血管切除后可获得和没有血管受累及、行标准切除术患者近似的预后。故研究者对联合肠系膜上静脉及门静脉切除多持肯定态度。其次是对超出上述可能切除标准、疑有肠系膜上动脉或腹腔动脉干受累及的局部进展期患者，在没有远处转移的情况下，尝试手术切除或经过术前新辅助治疗后争取获得外科治疗的机会，也不断有小样本量的报告。
综上，局部进展期胰腺癌虽然泛指不可切除，但在MDT模式下，其治疗策略正在发生转变，从既往姑息对症性治疗向积极的新辅助、外科治疗方向转化，为患者争取手术切除的机会。一部分患者经过术前新辅助治疗，再经联合血管切除的外科手术，可获得R1甚至R0切除，进而改善患者预后，体现出治疗模式由“surgery first”向MDT的转变。所谓“可能切除”“不可切除”愈来愈具有相对性。
2 可能切除胰腺癌的治疗策略：直接手术还是术前新辅助治疗
2.1 争议背景与焦点问题
对可能切除或交界可切除的部分进展期胰腺癌患者，虽然目前国内外共识或指南多建议行新辅助治疗，但存在较大争议，临床依从性不高，特别是在国内，新辅助治疗的临床研究开展困难，步履维艰。其主要原因包括：(1)目前关于新辅助治疗临床研究多来自于单中心回顾性研究，样本量普遍较小，循证等级不高，临床特别是外科医师认可度有限。(2)既往关于新辅助治疗的临床研究入组标准异质性明显，不同中心、不同术者对可能切除及不可切除的标准掌控不一致，导致不同研究间可比性不强，结果往往彼此矛盾。(3)新辅助治疗方案不统一，缺乏公认的化放疗方案。(4)除CA19-9外，缺乏可判断新辅助治疗效果的影像学、生物学及病理学标准，新辅助治疗后，影像学检查显示病灶多无显著性变化[2]。(5)目前取得较好效果的新辅助治疗后行手术切除的患者，实际上是滤掉那些新辅助期间肿瘤进展的患者，而非新辅助治疗的直接作用。以上争议性问题导致对新辅助治疗的决策仍多以术者个人经验为主，急需开展高质量的随机对照试验研究，以客观评价新辅助治疗的意义及作用。
2.2 直接手术
对可能切除的部分进展期胰腺癌患者，选择直接手术，技术方面不是主要问题，大量临床研究结果表明：联合肠系膜上静脉或门静脉切除并未显著增加围术期病死率及并发症的发生率，主要问题是能否做到肿瘤学意义上的根治[3]。合并血管浸润的胰头癌瘤体常较大，受到重建的约束，血管切除的长度往往受限，极易为R1甚至R2切除，特别是肠系膜上动脉切缘，最容易有肿瘤组织的残留，导致术后短期内肿瘤局部复发，影响患者预后。所以，判断可否直接手术的重要根据是能否做到R0切除，姑息性切除即R2切除不值得提倡，因其无助于改善患者预后。对于肠系膜上静脉局限浸润、联合切除后可做到R0切除的患者，可选择直接手术，否则，建议行新辅助治疗，为R0切除创造条件。
2.3 新辅助治疗的理论基础
通过术前化疗或化放疗理论上可实现：(1)肿瘤降期，增加R0切除率。(2)有助于控制潜在的微转移灶。(3)患者术前耐受性较好，可避免因术后并发症导致的辅助治疗的延迟。(4)新辅助治疗为评估肿瘤生物学行为提供了窗口期，化放疗期间如出现肿瘤局部进展或远处转移，恰恰说明肿瘤生物学行为恶劣，该部分患者即使直接手术，也难以生存获益。(5)对于存在可纠正的内科并发症或黄疸严重的患者，新辅助治疗有助于在术前改善一般情况或减轻黄疸的同时，尽早开始针对性治疗。美国国立综合癌症网络(NCCN)2015年之前对可能切除胰腺癌的治疗建议是既可选择直接手术也可选择新辅助治疗，2016年后则只建议行新辅助治疗[4]。
2.4 新辅助治疗方案选择
Shrestha等[5]回顾性研究Johns Hopkins医院93例可能切除胰腺癌患者行新辅助治疗后的临床转归，62%的患者接受新辅助化疗续贯化放疗，20%的患者仅行新辅助化放疗，15%的患者仅行新辅助化疗。患者的总手术切除率为44%，行根治术后患者中位总生存时间为25.8个月，未行手术的患者中位总生存时间为11.9个月；32%化疗后行根治术的患者无疾病生存时间>48.0个月，而化放疗后行根治术的患者无疾病生存时间均<24.0个月[5]。这提示化疗较化放疗更适于新辅助治疗。
由于FOLFIRINOX和白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨方案在晚期胰腺癌患者中的反应率分别为31%和28%，显著优于吉西他滨单药方案[6]。近年来不断有研究将其应用于可能切除胰腺癌的新辅助治疗。Katz等[7]前瞻性研究22例可能切除胰腺癌患者，术前行4周期改良FOLFIRINOX后续贯5.5周的卡培他滨化放疗，15例(68%)患者行手术治疗，联合血管切除12例(80%)，R0切除14例(93%)，5例(33%)患者切除标本中残余肿瘤细胞<5%，2例(13%)病理学检查为完全缓解，患者中位总生存时间为21.7个月[7]。
由于FOLFIRINOX具有较高的不良反应，很多研究采用改良的FOLFIRINOX方案，将氟尿嘧啶的静脉推注给药取消，但保留46h持续静脉滴注给药，并将伊立替康用量减量，改良方案与标准方案疗效相当，但3级和4级不良反应明显减少[4，6]。
目前虽无公认的新辅助治疗方案，但多提倡诱导化疗续贯化放疗模式。先行诱导化疗至少2个月，推荐联合化疗(FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇)，若不能耐受可选择单药化疗(如吉西他滨)。化疗2个月后行CA19-9及影像学检查，若肿瘤反应良好(肿瘤降期、瘤体缩小且无远处转移，CA19-9较基线水平明显下降)，可延长化疗周期至可行手术切除；若肿瘤变化不大或局部进展，但无远处转移，可续贯化放疗；若治疗期间出现远处转移，则避免或停止行化放疗，改行二线化疗方案或支持治疗。
2.5 开展新辅助治疗应注意的几个问题
新辅助治疗后手术患者围术期并发症发生率及病死率与文献中单纯行胰十二指肠切除术的患者近似，提示新辅助治疗具有安全性。新辅助治疗前须有病理学诊断依据，建议EUS检查引导下经十二指肠穿刺获取，必要时可重复进行，不建议B超或CT引导下经皮穿刺，有致种植及其他合并症可能。合并梗阻性黄疸者，新辅助治疗前须置入胆管支架，缓解黄疸。新辅助治疗前应注意对患者一般状况的评估(美国东部肿瘤协作组评分、卡氏评分)，对不能耐受联合化疗的患者，应选择单药化疗或局部放疗；化疗过程注意监测不良反应并及时处理。
术前有下述状况者不宜行新辅助治疗：术前肿瘤压迫肠管导致肠梗阻的患者；置入胆管支架后仍无法缓解黄疸或反复发作胆管炎的患者；虽经术前穿刺检查仍无法明确病理学诊断的患者。
3 不可切除局部进展期胰腺癌的综合治疗
对于合并有肠系膜上静脉或门静脉浸润、不可切除重建者，特别是合并肠系膜上动脉或腹腔动脉干明确受累及的胰腺癌患者，术前新辅助性质上的转化治疗意义不大，患者多难以从化放疗后获得手术切除的机会，该类患者实际上占较大比例，但基本无外科干预指征。肿瘤科、外科在治疗上虽均有一定参与，但该类患者归属不明确，加之患者生命时限有限，治疗效果不佳，临床对该类患者的治疗重视不够，要么治疗不足，要么治疗过度，更加需要MDT模式下的个体化治疗。该类患者的治疗目的是通过以化疗或化放疗为主的综合治疗控制疾病进展，延长生存时间，控制症状，改善生命质量。
3.1 化疗
推荐联合化疗，一般状况差的患者则行单药化疗。尽管缺乏局部进展期胰腺癌的III期随机对照研究，NCCN指南仍将FOLFIRINOX和吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇推荐为局部进展期胰腺癌联合化疗的首选[4]。
替吉奥(S-1)联合吉西他滨(GS方案)在亚洲人群中具有良好的反应率和耐受性。Li等[8]荟萃分析结果提示：S-1联合吉西他滨组的总体生存时间和无进展生存时间都显著优于吉西他滨单药组。S-1联合吉西他滨方案更常见粒细胞减少症和腹泻等不良反应，其余3级和4级不良反应发生率两组相当。
3.2 同步化放疗
放疗常与化疗同步进行，化疗作为放疗的增敏剂，理论上可增加放疗的效果。5-氟尿嘧啶或吉西他滨是常用的放疗增敏剂，可减少S期的肿瘤细胞，而S期正是放疗不敏感的细胞周期。
同步化放疗的疗效是否优于单纯化疗，存在争议[6]。由于同步化放疗较化疗可能出现更多的不良反应，不建议将同步化放疗作为局部进展期胰腺癌的初始治疗，当化疗后肿瘤无变化或局部进展但无远处转移时，再选择同步化放疗。当患者局部疼痛难以控制或因局部侵犯导致消化道慢性出血时，可将同步化放疗作为初始治疗。
3.3 诱导化疗续贯化放疗
诱导化疗续贯化放疗可在局部放疗前治疗潜在的微转移灶，同时有利于评估和筛选肿瘤生物学行为，诱导化疗期间即出现远处转移的患者可避免行化放疗，应更换二线化疗方案或支持治疗。II期和III期临床研究结果表明：诱导化疗序贯化放疗与单纯化疗比较，两者生存获益相当或前者更佳，且不良反应可耐受[6]。
3.4 放疗
单纯放疗适用于一般情况差不能耐受化疗的患者，作为姑息治疗缓解局部症状。对于一般状况好但不适合联合化疗的患者，也可选择适形调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)或体部立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)。IMRT和SBRT能增加肿瘤区域的生物学有效剂量，同时减少对周围正常组织的照射。新兴的SBRT在立体定向放疗基础上引入了容积调强及图像引导等新技术，其分次次数较少，一般≤5次，剂量也远高于常规放疗剂量分割，具有良好的有效性、安全性和便利性，成为控制胰腺癌局部进展的研究热点。
4 局部进展期胰腺癌的研究进展
4.1 交替方案策略
交替方案策略整合多种有效且无交叉耐药的化疗方案交替序贯给药。一项II期随机试验(FIRGEM研究)应用吉西他滨单药方案和5-氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙联合方案(FOLFIRI-3)两种方案，每2个月交替给药续贯化疗，患者6个月无进展生存率为43.5%，对照组即吉西他滨单药组则为26.1%，交替化疗组总体生存时间显著长于对照组(11.0个月比8.2个月)，但3级和4级不良反应高于吉西他滨单药组[9]。
4.2 纳米脂质体伊立替康
纳米脂质体包被伊立替康后，能减少其在外周循环系统转化为活性成分SN-38，从而提高伊立替康和SN-38在肿瘤组织中的药物水平和作用时间。NAPOLI-1 III期试验发现在转移性胰腺癌患者中，纳米脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合方案较5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合方案或纳米脂质体伊立替康单药更加有效(中位总体生存时间分别为6.1、4.2、4.9个月，P=0.012)，但联合化疗方案的3级和4级不良反应发生率也更高[10]。尽管缺乏局部进展期胰腺癌患者III期研究的证据，NCCN指南仍将纳米脂质体伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合方案推荐为局部进展期胰腺癌和转移性胰腺癌的二线化疗方案[4]。
4.3 聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20)
胰腺癌作为富间质肿瘤，透明质酸在间质高表达，升高组织间隙压力，限制化疗药物进入肿瘤细胞周围，导致耐药的出现。PEGPH20能分解肿瘤间质中的透明质酸，提高组织间隙中化疗药物的浓度。在一项PEGPH20联合吉西他滨的Ib期研究中，药物耐受性良好，与透明质酸低表达的IV期肿瘤患者比较，透明质酸高表达的IV期肿瘤患者会有更佳的中位无进展生存时间(7.2个月比3.5个月)和总体生存时间(13.0个月比5.7个月)[11]。正在进行的HALO-109-202(NCT01839487)II期试验展示出PEGPH20联合吉西他滨或白蛋白结合型紫杉醇化疗的良好前景，治疗局部进展期胰腺癌的II期临床试验(HALO-IST，NCT02910882)也已开展。
5 结语
由于胰腺解剖部位的特殊性，胰腺癌极易累及周围主要血管，呈局部进展期表现。对局部进展期胰腺癌患者，既要重视手术切除的可能性，更要重视化疗等系统性治疗对改善患者预后的作用，并通过系统治疗为部分进展期胰腺癌患者提供手术切除的机会。应理性评价外科治疗的地位和作用，一方面要避免过于冒进的治疗策略，姑息性切除无益于改善患者预后；此外也不能过于保守，使部分具有根治可能的患者失去手术机会。改善胰腺癌患者预后的根本出路仍需建立在对肿瘤准确生物学分型的基础上，以筛选出可从直接手术或先行新辅助治疗中获益的患者。在目前缺乏生物学评价指标的背景下，MDT模式是避免治疗不足与治疗过度的可行之选。
参考文献略
杨尹默，李佶松.局部进展期胰腺癌综合治疗的现状与进展[J].中华消化外科杂志，2017，16(10)：979-982.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2017.10.001.
Yang Yinmo，Li Jisong.Current statusand progress of comprehensive treatment for locally advanced pancreatic cancer[J].Chin J Dig Surg，2017，16(10)：979-982.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2017.10.001.
(收稿日期:2017-07-24)
(本文编辑：赵蕾)
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