【引用本文】李 非，曹 锋. 转移性胰腺癌手术治疗价值[J]. 中国实用外科杂志,2018,38(7):737-741.
转移性胰腺癌手术治疗价值
李 非，曹 锋
中国实用外科杂志,2018,38(7):737-741
转移性胰腺癌预后极差，既往认为，手术切除对病人生存无益。近年来，随着术前及术后辅助治疗的进步，部分单位开始尝试对可切除的转移性胰腺癌行手术治疗。目前，对肝转移、腹腔脱落细胞检查阳性及腹主动脉旁淋巴结转移的可切除胰腺癌病人是否行根治性切除仍存巨大争议，有待于开展高质量的临床研究得出结论。
胰腺癌手术切除率仅为20%，不可切除原因主要为：（1）局部进展。肿瘤侵犯重要血管，如肠系膜上动脉、腹腔干及长段肠系膜上静脉-门静脉等。（2）发生远处转移［1-2］。包括肝转移、腹腔脱落细胞检查阳性（Cy+）、腹主动脉旁淋巴结（No.16）转移等。既往认为，转移性胰腺癌不再适于手术。近年来，胰腺癌全身治疗取得一定进展，有必要重新审视转移性胰腺癌手术治疗的价值。
初始诊断为转移性胰腺癌的病例中肝转移约占70%［3］。国内外指南均不推荐此类病人行手术切除［4-5］。随着肝切除及胰腺切除手术安全性提高，部分单位尝试同期切除胰腺原发肿瘤及肝转移灶，以期延长病人的总生存时间。2016年，Tachezy等［6］报道了截至目前最大宗胰腺癌肝转移同期手术病例的回顾性研究结果，病例来自6个欧洲胰腺中心，分别有25例胰体尾癌及44例胰头癌肝转移病人接受同期手术，中位肝转移灶数量为2枚，仅有14%的病人接受了术前辅助化疗，65%的病人接受术后吉西他滨单药化疗。结果显示，切除手术可延长病人的中位生存时间（14个月 vs. 8个月，P<0.001），但这种生存获益仅体现在胰头癌病人中（13.6个月 vs.=""><0.001），而胰体尾癌病人并无获益（14个月 vs.="" 15个月，p="">
FOLFIRNOX［亚叶酸、氟尿嘧啶（5-FU）、伊立替康和奥沙利铂］及以吉西他滨为基础的全身化疗已被确立为转移性胰腺癌的标准治疗方案［7-8］。在此背景下，部分中心尝试使用术前辅助化疗筛选反应较好的病例接受手术，以期提高手术治疗的效果。Crippa等［9］报道127例胰腺癌肝转移病例，8%使用FOLFIRNOX方案，其余采用以吉西他滨为基础的全身化疗，客观反应率为44%，其中7%完全缓解、37%部分缓解。11例对化疗反应良好的病人接受切除手术，相较于其他反应良好但未手术者，病人总生存时间显著延长（39个月 vs. 12个月，P<0.01）；较其他化疗无反应者，生存改善更为显著（39个月 vs.=""><><50%者预后不佳。来自johns>
目前，有关异时性肝转移是否进行肝切除的研究更加稀少，而零星的个案报道并未能证实肝转移灶切除对改善病人预后有益。
关于胰腺癌肝转移是否手术切除原发肿瘤及转移灶仍存在许多问题，目前证据尚不足对以下问题得出结论：（1）手术是否确实有效。目前的研究均为回顾性，考虑到显著的病例选择偏倚及发表偏倚，即使是阳性结果，结果外推也应非常慎重。另外，现有研究的结果并不一致，部分研究认为对于胰腺癌肝转移即使切除原发灶及转移灶也无益于改善病人的生存［10-11］。（2）如何确认肝转移灶可切除，且无不可切除的肝内或肝外转移病灶。目前认为，MRI对肝转移灶的检出优于CT，肝脏特异性对比剂钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）能进一步提高肝转移灶的检出率。来自大肠癌肝转移的诊治经验显示，术中超声尤其是术中超声造影能够发现Gd-EOB-DTPA增强MRI未能检出的病灶［12］。吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）导航手术是目前肝脏外科的研究热点，有学者将其应用于肝转移灶检出。Yokoyama等［13］报道了49例术前诊断无转移的胰腺癌病例，而术中ICG显影发现13例病人存在肝脏异常荧光区，病理学检查证实8例为微转移，随访6个月后结果显示，ICG对肝脏微转移的阳性及阴性预测值分别为77%及97%。
可切除胰腺癌病人Cy+率为7%～30%［14-15］。2007年，Yamada等［16］的研究数据显示，157例可切除胰腺癌病人的Cy+率为13.4%，在接受切除手术后Cy+与Cy-病人中位生存期分别为13.6个月及13.5个月，对于Cy+病人，如肿瘤可切除，病人预后显著改善（P=0.019）。该研究认为，Cy状态不影响病人预后，Cy+者不应放弃手术。2013年，该研究团队更新的数据依然显示，Cy+不影响可切除胰腺癌病人的预后，且术后辅助化疗有助于改善病人生存，对可切除胰腺癌病人，不论Cy状态如何，均推荐手术切除［17］。2017年，Hoshimoto等［18］研究发现，可切除Cy+胰腺癌病人术后1、3年存活率分别为47.1%和17.6%，显著低于Cy-病人（75.1%、35.3%），且腹膜复发率显著升高（50% vs. 12%，P=0.003），但其中存在手术切除后长期存活的病人，术后辅助化疗可改善病人预后。目前，多数欧美学者对Cy+胰腺癌病人行手术治疗持反对态度，认为Cy+病人腹膜复发率高，预后极差，手术治疗无助于延长病人生存。笔者团队既往所做的Meta分析显示，Cy+与腹膜转移显著相关（OR=4.57，95%CI 3.08～6.78，P=0.000），而与局部复发（OR=1.01，95%CI 0.60～1.70，P=0.973）及肝转移无关（OR=0.75，95%CI 0.47～1.19，P=0.214）；Cy+病人预后不佳，总生存时间（HR=3.18，95%CI 1.88～5.39，P=0.000）和无病生存时间（HR=2.88，95%CI 2.39～3.49，P=0.000）显著缩短［19］。鉴于已发表文献结果的差异，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南认为，Cy+等同于其他部位的远处转移，不应再接受手术切除；而日本胰腺学会胰腺癌处理规约认为，Cy+的意义尚不明确，建议将其单独记载，留待后续分析。
关于胰腺癌病人的Cy检查，以下问题值得关注：（1）细胞学检查方法。Papanicolaou染色和Giemsa染色是目前常用的检查方法，但敏感度（15%）、阳性预测值（49%）及阴性预测值（21%）均较低。在此情况下可能低估实际Cy+率，导致Cy+与Cy-病人存活率差异无统计学意义。（2）Cy检查对手术策略的影响。目前，仅少数单位能在术中获得Cy检查结果。临床中若术后病理学检查证实Cy+，则应给予术后化疗，而目前的困境是，若术中证实Cy+，那么是否继续进行胰腺切除手术。回答上述问题则需要进行可切除Cy+胰腺癌病人切除与不切除的对照研究，但目前仍缺乏。（3）腹腔热灌注化疗治疗Cy+胰腺癌。对Cy+胰腺癌病人除常规的化疗外，腹腔热灌注化疗是否有效仍不明确。从胃癌、卵巢癌的治疗经验看，似乎是值得探索的方向。（4）胰腺癌病人的腹腔镜探查。鉴于胰腺癌的高转移率及腹腔镜技术的微创性，腹腔镜探查可以最小的创伤筛选出不适于手术治疗的病人。若考虑Cy+病人不适于接受切除手术，可及时终止，让病人尽早接受化疗。（5）Cy+病人的再探查。对终止切除的Cy+病人，若术后化疗反应良好，Cy有转阴可能。对原发肿瘤可切除者，可考虑进行再探查，若术中证实Cy转阴，可考虑切除原发肿瘤。
No.16淋巴结被视为第3站淋巴结，不在常规清扫的范围内［20］。多数研究认为，No.16淋巴结转移等同于远处转移。Kanda等［21］对429例胰腺癌淋巴结转移病例的研究发现，胰头癌常见转移部位包括No.13、14、17淋巴结，No.16淋巴结转移发生率为12.5%；胰体尾癌常见转移部位为No.11、14、8淋巴结，No.16淋巴结转移率为7.7%。胰腺癌No.16淋巴结总体转移率约为11.4%。淋巴结转移的危险因素包括肿瘤T分期晚、动脉及神经侵犯、第1站（如胰头癌的No.13、17）及第2站（如胰头癌的No.14）淋巴结转移等。日本的一项纳入822例胰腺癌病人的多中心研究结果显示，No.16淋巴结转移率为12.4%，无No.16淋巴结转移病人的预后优于阳性者（23个月 vs. 17个月，P<><><18.6 ku/l及janus激酶2低表达的病人可从根治手术中获益［24］。meta分析显示，no.16淋巴结转移胰腺癌病人预后劣于阴性者，但由于缺乏术前及术后辅助治疗的资料，目前尚不能排除no.16淋巴结转移胰腺癌病人从根治手术中获益可能［25］。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会多学科临床研究协作学组（chinese="" study="" group="" for="" pancreatic="" cancer，cspac）的专家共识推荐，对术前怀疑no.16淋巴结转移且活检证实的胰头癌病人，若肿瘤为交界可切除、no.16淋巴结多发转移且根治切除困难或癌胚抗原（cea）+、ca125+、ca19-9≥1000="">
对于胰腺癌病人No.16淋巴结的处理，应考虑以下几点：（1）No.16淋巴结是否应常规清扫。目前，国内外指南均不推荐包括No.16淋巴结在内的扩大清扫。但考虑到No.16淋巴结的高转移率（甚至高于第1、2站淋巴结）及手术操作的安全性，部分学者建议常规清扫No.16淋巴结。（2）No.16淋巴结活检。No.16淋巴结状态是影响病人预后的重要因素。不主张进行常规清扫的单位，可考虑进行No.16淋巴结活检以明确其状态，并采取更加积极的术后治疗策略。（3）No.16淋巴结活检部位。根据日本胰腺学会胰腺癌处理规约，No.16淋巴结可分为No.16a1、a2、b1、b2，其中No.16a2、b1与胰腺癌转移密切相关。No.16淋巴结活检部位应考虑肿瘤部位、术前影像学检查及术中探查情况。胰头癌可经Kocher切口进行腔静脉主动脉间淋巴结（No.16a2、b1）活检；而胰体尾癌除上述区域外，可经Treitz韧带入路探查主动脉左侧淋巴结。
鉴于胰腺癌的高转移率，强烈建议进行肿瘤的腹腔镜分期，以避免不必要的开放手术导致的全身治疗延迟。建议步骤如下：（1）腹腔镜排除肉眼可见转移。（2）Cy检查。（3）腹腔镜超声及超声造影检查以除外微小肝转移。（4）腹腔镜下No.16淋巴结活检。在排除腹腔肉眼可见转移及不可切除肝转移后，建议对阳性病人开展临床研究。目前，胰腺癌伴有可切除肝转移、Cy+及No.16淋巴结转移是否继续进行根治性手术仍无定论，是值得探索的方向。
（参考文献略）
（2018-05-20收稿）
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