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引言
哮喘病人经常经历疾病的严重恶化，有时甚至危及生命。虽然大多数国家的哮喘患病率普遍上升，但由于管理策略、治疗和医疗服务的改善，危及生命的哮喘发作的发生率有所下降。据估计，美国急诊科每年约有200万例哮喘发作，约25,000-50,000例需要进入重症监护室，其中一些人需要机械通气。一项研究指出，在33,000例因哮喘急性发作需要住院治疗的患者中，10.1%需要进入ICU，2.1%需要插管和有创机械通气。因此，在ICU工作的临床医生必须熟悉危及生命的哮喘急性发作（LTAE）的正确评估和治疗策略。
案例
一名有哮喘病史的41岁男性在急诊室就诊，主诉3天前开始出现的气短、咳嗽咳痰、哮鸣音。他否认发热、疾病接触史、胸痛、恶心、呕吐或反流，但有长达一年的鼻塞和鼻后滴漏。他透露，他最近经历了另一次哮喘加重出院，但没有按照出院时给他开的处方服用控制性药物，只在白天和晚上多次使用他的急救药物。他家里有5只狗，是一个每年10包的吸烟者。检查时，他的体温是97.3℉（36.3℃），心率为116次/分，呼吸频率为28次/分，血压为164/79mmHg，在吸室内空气时氧饱和度为90%。他处于端坐位，使用辅助肌肉，不能说出完整句子。心脏检查显示心动过速，没有额外的心音。双肺野可闻及弥漫性哮鸣音。在急诊室，他开始每20分钟雾化吸入沙丁胺醇一次，同时通过鼻导管吸入3L氧气，将他的SpO2提高到93%。然而，他的呼吸功并没有改善，在床边观察到腹部矛盾运动。胸片表现为过度充气但没有渗出，静脉血气提示PH为7.28和pCO2为54。患者接受静脉注射125mg甲基泼尼松龙，静脉注射2g硫酸镁，并开始使用经鼻高流量氧疗。
我是怎么做的
分类
适当的处置对于急性哮喘的治疗至关重要，以避免并发症和阻止死亡。Danker等提出一种简易严重程度评分（SSS）用于急诊室的哮喘评估。这个评分（表1）基于从临床评估获得的六个参数来将患者分为轻、中、重度恶化。重度和中度加重组与轻度加重组住院的比值比分别为12.2（95%CI 7.5-19.9）和5.6（95%CI：3.5-8.9）。SSS可能有助于患者在急诊室的处置和决定是否入住ICU。
表1.急性哮喘的简易严重程度评分
严重程度评分
体征/症状轻度中度重度
脉搏＜9091-119＞120
喘鸣无有有
啰音无有有
呼气延长无有有
氧饱和度95-100%90-94%＜89%
使用辅助肌无有有
符合类别要求所需的最小参数数量以上任意3项以上任意3项或仅有使用辅助肌以上任意3项或仅有氧饱和度＜89%
在急诊室的哮喘急性加重的静态评估（SA）和动态评估（DA）也可以帮助患者分类。SA关注患者表现的严重程度，这反过来决定了初始治疗的积极性。SA包括获得治疗依从性的病史、与之前发作相比当前病情恶化的严重程度、既往住院或需要机械通气的病史。体格检查也有助于决定疾病的严重程度。三凹征和使用辅助肌肉与严重程度的增加相关。类似的，呼吸音消失（沉默肺）和腹部矛盾呼吸的存在是潜在的危及生命的哮喘发作的危险信号。客观的SA包括气道峰流速（PEF）的测量和/或第一秒用力呼气容积（FEV1）。严重恶化通常被定义为PEF或FEV1小于50-60%预计值。
DA更有帮助，因为它可以衡量对治疗的反应。初始支气管扩张剂治疗后，如果症状持续或恶化，呼气流速没有改善，提示需要住院治疗。通气和灌注不匹配在急性哮喘中是十分常见的，在急性重症发作期间可能会出现严重低氧和高碳酸血症。然而，单独依赖血氧饱和度有时可能会出现误判，因此血气分析和呼气末二氧化碳描记图常被作为全面评估的有价值的工具。这些患者应当考虑入住ICU：尽管使用氧气支持仍然低氧血症（SpO2＜92%），恶化的高碳酸血症，脑病，心律失常，气压伤的证据（气胸或纵隔积气），或那些需要高流量鼻导管（HFNC），无创（NIV）或有创通气（IMV）的患者。
急性哮喘的药物治疗
急性哮喘的主要治疗目标是逆转支气管痉挛和纠正低氧血症。另外，实施计划来阻止复发是十分重要的。急性哮喘的基础、初始和常规药物治疗包括反复使用吸入性短效β2受体激动剂（SABA），吸入性短效胆碱能受体拮抗剂（SAMA），全身皮质类固醇，和偶尔静脉注射硫酸镁。
吸入短效β2激动剂（SABA）
SABA是急性哮喘一线治疗。持续雾化吸入沙丁胺醇是一个安全的方法，但间歇使用也是合理的，且更普遍使用。使用带垫片的定量雾化吸入器可以进行有针对性的沙丁胺醇给药，但与雾化相比没有显著优势。与低剂量（2.5mg）沙丁胺醇相比，高剂量（7.5mg）策略也没有任何益处。静脉注射β2-激动剂应该留到吸入治疗不可行的时候使用。
具有更高内在活性的β2-激动剂（完全激动剂），如福莫特罗和异丙肾上腺素，在理论上可能比部分激动剂（如沙丁胺醇）更具有优势，特别是当沙丁胺醇没有显著反应时。完全激动剂异丙肾上腺素在改善哮喘加重期的肺功能和症状方面优于沙丁胺醇。然而，通过激活心脏等非靶点上的受体而产生全身不良反应的可能性更高。
吸入短效毒蕈碱拮抗剂（SAMA）
异丙托溴铵（IB）通过拮抗气道平滑肌上的毒蕈碱受体（M3）来放松支气管平滑肌，缓解气道阻塞。与SABA相比，它具有更慢的起效时间（60-90分钟），外加平均效价（PEF增加15%）和急诊入院后的非持续性的益处。使用时，IB应与SABA联合使用，其益处似乎仅限于重症患者。
全身性皮质类固醇
全身皮质类固醇可改善急性哮喘患者的预后，降低反复发作的可能性。应尽快给药，因为临床效果可能需要6-12小时。虽然口服和静脉注射（IV）皮质类固醇的疗效没有显著差异，但呼吸窘迫的程度可能决定给药途径。我们推荐那些需要住院或入住ICU的严重呼吸窘迫的患者开始静脉注射甲基强的松龙。尽管一些基于儿童和成人的研究显示出益处，吸入皮质类固醇治疗急性哮喘的潜在作用仍未在大型试验中得到充分评估。
硫酸镁
硫酸镁通过抑制钙通道和阻断副交感神经张力起到支气管扩张剂的作用。静脉注射镁在治疗急性哮喘中的作用已作为SABA、IB和皮质类固醇的辅助治疗进行了研究。有证据表明，这种干预措施减少了重症哮喘患者的入院率，改善了肺功能，但尚未发现能降低死亡率或NIV需求。雾化硫酸镁的使用则不那么明确，研究也没有显示出一致的益处。
控制性氧疗
急性哮喘与无通气区域灌注引起严重的通气-灌注（V/Q）不匹配导致的高碳酸血症和低氧血症相关。如果出现伴随的低氧血症（PaO2<55mmHg或SpO2<90），应开始氧气治疗，目标SpO2＞92%。高氧可能对某些患者有害，应尽可能避免。一项随机对照试验发现，接受28%吸入氧浓度的患者，对比100%吸入氧浓度，前者PaCO2下降，而后者却升高。因此，对于急性重症哮喘和即将发生呼吸衰竭的患者，应遵循保守的SpO2目标。
高流量鼻导管（HFNC）
虽然HFNC在急性肺损伤和ARDS等呼吸衰竭患者中有效，但其在急性重症哮喘中的作用尚未完全确定。一项对36名患者的研究表明，HFNC组和常规氧疗组的临床反应没有任何差异，尽管HFNC组心率和呼吸频率有改善的迹象。HFNC可以用于急性重症哮喘，但不应延迟NIV或气管插管的使用。
案例-更新
这个患者进入了ICU，尽管经过了治疗，他的呼吸窘迫仍然进一步恶化。他现在无法说话，持续性的三凹征和肋下回缩十分明显。他的血流动力学变得不稳定，呼吸急促，肺部呼吸音微弱。患者现在已经进展为LTAE，促使他转到ICU，需要考虑其他治疗和呼吸支持的方法。
危及生命的哮喘加重(LTAE)的药物治疗
全身性β2-激动剂
当无法进行吸入SABA治疗时，静脉注射沙丁胺醇被一些国家的指南所推荐，尽管其在美国仍不适用。肾上腺素具有支气管扩张效应，可以用于几种情景下（表2）。全身性特布他林是另一种β2-激动剂，可以用于吸入疗法难以治疗的哮喘。尽管缺乏强有力的证据证明其使用的优越性，对于那些常规治疗无反应的患者，它仍然是有效的。建议有快速性心律失常和低钾血症的患者慎用。
副作用包括那些在吸入沙丁胺醇中也很常见的，如低钾血症、高乳酸血症、高血糖、心动过速、震颤。
表2. 哮喘恶化的药物疗法
药物
剂量
注释
吸入支气管扩张剂
沙丁胺醇雾化
2.5-5mg每20分钟1次，连续3次，然后根据需要，2.5-10mg每1-4小时一次，或10-15mg/h连续使用。
MDI（90ug/喷）
4-8喷每20分钟一次，最多4小时，然后根据需要每1-4小时一次
异丙肾上腺素雾化
7.5mg/h，持续2小时
在美国不可用
异丙托溴铵雾化
0.5mg每20分钟1次，连续3次，然后按需使用。
MDI
8喷每20分钟一次，最多3小时
全身性支气管扩张剂
肾上腺素
肌肉注射 1：1000（1mg/mL）
0.3-0.5mg每20分钟肌注，最多3次
皮下注射 1：1000（1mg/mL）
0.3-0.5mg每20分钟皮下注射，最多3次
静脉注射
0.1ug/kg/min
特布他林
皮下注射
0.25mg每20分钟皮下注射，连续3次
静脉注射
静推4-10ug/kg，随后以0.2-0.4ug/kg/min泵入
根据反应或毒性以0.1-0.2ug/kg/min滴定
沙丁胺醇
静脉注射
10-15ug/kg（最大250ug），持续5-10分钟，可每5分钟重复一次
在美国不可用
氨茶碱
静脉注射
6mg/kg，持续30分钟，随后以0.5mg/kg/h滴注
当前指南不推荐
应检查血清水平，并保持在8至12ug/ml之间
皮质类固醇
甲基强的松龙
每6小时静脉注射40-60mg，持续24小时；如果有所改善，逐渐减少到每12小时40-60mg
强的松
40mg每日口服持续5天
其它药物
硫酸镁
1-2g静脉注射持续20min
镇静和肌松药
氯胺酮
亚麻醉给药 输注
0.1-0.5mg/h
可能引起喉痉挛
分离给药 输注
1-4mg/h
右美托咪定 输注
0.2-0.7ug/kg/h
可能导致心肌抑制
丙泊酚 输注
5-50ug/kg/min
顺阿曲库铵
静推，随后静脉输注
负荷量0.1-0.2mg/kg，随后1-3ug/kg/min静脉输注
MDI：定量吸入器
甲基黄嘌呤
氨茶碱是一种甲基黄嘌呤类，曾被用作急性哮喘输液的传统药物。它是一种非选择性的磷酸二酯酶抑制剂。然而，氨茶碱是劣于SABA单药治疗的支气管扩张剂。此外，氨茶碱会增加恶心、呕吐和快速性心律失常的风险。由于氨茶碱的安全性，它不再被推荐用于治疗急性哮喘。
氦氧混合气（氦/氧）
正常气流在中小气道里是层流；在危及生命的哮喘发作期间，气流在这些气道里通常变成湍流，增加呼吸功。氦气相比普通空气密度更低，黏度更高，因此可以改善通过狭窄气道的气流。氦氧混合气是一种氦气和氧气的混合物，可以减少湍流和促进层流。不过，为了其恰当地使用，FiO2需要调整至＜30%。氦氧混合气有两种制备方法，70：30和80：20，可以通过面罩，雾化器，非重复呼吸面罩或有创机械通气提供。一项meta分析发现，氦氧混合气与PEF的改善相关，特别是在重度（PEF＞50%预计值）和极重度（PEF＜50%预计值）恶化中。氦氧混合气可用于那些对于常规治疗方案无效的严重支气管痉挛患者，以促进药物输送，据报道还可以降低动态过度充气，减少呼吸功和高碳酸血症。它在减少插管方面的效果尚不清楚。我们倾向于使用氦氧混合气而不是不使用它。如果15分钟内没有看到预期效果，则该疗法应当被放弃。
生物制剂
人们对使用生物制剂减少哮喘患者的嗜酸性粒细胞很感兴趣。贝那利珠单抗是一种白介素（IL）-5受体抗体，能够在单剂量给药后引起嗜酸性粒细胞减少。Nowak等证明单剂量给药的贝那利珠单抗联合类固醇可以减少急诊室患者哮喘恶化的频率和严重程度，并提示对有类固醇禁忌症的哮喘病情加重患者可能有疗效。然而，其它生物制剂在治疗急性哮喘方面的作用尚未得到评估，也没有一种被批准用于急性加重的治疗。
危及生命的哮喘加重(LTAE)的通气
无创通气（NIV）
很少研究关注NIV（双相正压通气BPAP或持续正压通气CPAP）在危及生命的哮喘加重患者中的影响。一个Cochrane综述得出结论，在标准治疗下使用NIV可能是有益的。尽管对死亡率或插管率没有明显的益处，但在呼吸频率、PEF、FEV1、住院人数、ICU时间和住院时间方面的改善有统计学意义。10cmH2O的CPAP可用于插管前的挽救治疗，尽管我们更常用BPAP。BPAP允许使用呼气正压（EPAP）来匹配内源性呼气末正压（PEEPi），和使用吸气正压（IPAP）产生驱动压力来支持呼吸功。我们推荐初始EPAP为5cmH2O，IPAP为10cmH2O，滴定FiO2至目标SpO2为92%。IPAP应当被滴定至改善呼吸功。如果在治疗开始30-60分钟后呼吸功，PEF，FEV1，PCO2没有改善，推荐进行气管插管。
有创机械通气
气管插管在哮喘患者中仍然很少见，部分原因是治疗方法的改进和疾病的可逆性，但一些患者仍然需要IMV。难治性支气管痉挛患者尤其如此。理想情况下，大部分患者可以被挽救以避免插管，但那些有明显的呼吸窘迫、脑病或血流动力学不稳定的患者应当进行插管。气道管理对于LTAE的患者是至关重要的，他们通常储备不足，球囊面罩通气会进一步加重DHI，酸中毒可突发心跳骤停，不显性失水可能导致血流动力学不稳定。LTAE的患者应始终被视为困难气道，因为在围插管期可能出现潜在的并发症。
一个大的气管套管（＞8mm）有助于缓解IMV产生的气道阻力。延迟程序插管（DSI）是快速程序插管的替代方法，对LTAE有益。DSI的目的是将诱导药和肌松药分离出来，以便更好地复苏、预氧合和脱氮。围插管期复苏可以防止因不显性失水引起低血容量的患者的血流动力学不稳定。休克指数（SI）是一个简单的床边指标（心率/收缩压），可以帮助识别隐性休克和预测围插管期心跳骤停。如果患者的SI＞1，则需要预先考虑液体复苏和血管活性药物。氯胺酮可被作为诱导药物，因为它不会导致血流动力学不稳定。一旦SpO2目标达到，罗库溴铵有利于肌肉松弛。罗库溴铵将允许患者在插管后被动进行IMV，从而便于通气治疗。球囊面罩通气应当被避免，因为它会加重DHI或导致气压伤。气压伤的发生是因为末梢气道的高压力。当患者出现气管移位，捻发音或呼吸音突然消失时应当怀疑纵隔积气或气胸。诊断需要影像学检查。可以使用便携式胸部X光片，但可能不容易获得。床旁超声（POCUS）可能有用，但肺过度充气可与气胸相混淆。POCUS发现气胸取决于壁层胸膜在脏层胸膜上相对移动的消失，这种移动可在哮喘恶化患者上观察到。
LTAE中有创机械通气的目标是改善吸入性支气管扩张剂的输送，改善呼吸功，减少DHI，同时预防容积伤和气压伤。IMV在LTAE中有可能产生不良影响，因为它会在已经很高的气道压力上增加正压，进一步加剧DHI。过度的DHI通过高胸内压力影响前负荷，导致血流动力学不稳定。必须努力通过呼吸机设置来缓解气道压力和减轻DHI。机械通气可以通过辅助/控制容量循环通气或辅助/控制压力循环通气来实现。初始呼吸机设置的重点应该是减少DHI和防止肺损伤。这可以通过控制分钟通气量（Ve）、吸呼比（I：E）和气道峰值压力（Ppaw）来实现。最初应该设置低呼吸频率（每分钟8-10次呼吸）以允许长呼气（图1）。在流速-时间曲线中可以看到DHI对低Ve的响应。这个曲线的呼气部分应该在新的呼吸开始之前回到基线，这表明DHI的解决。如果持续出现呼吸叠加（即在新的呼吸开始之前，流速-时间曲线不会恢复到零），减少吸气时间将允许更快地进行呼吸传输，更多的呼气时间，但代价是增加了Ppaw。理想情况下，I：E比应该设置为1：2，但在LTAE中，1：3或1：4的比值是可以接受的。如果呼吸叠加持续存在，可以在断开呼吸机回路连接的同时轻轻按压胸部30-60秒。据报道，在IMV期间呼气末进行温和的胸部按压是改善DHI的一种方法。可能需要深度镇静或神经肌肉阻滞（NMB）。
潮气量应设定在理想体重的6-8ml/kg左右。在调整潮气量或呼吸频率时，应仔细注意使平台压（Pplat）＜30cmH2O，以避免肺损伤。通气可能由于高Ppaw和Pplat而受到限制，但通常高碳酸血症在PaCO2达90-100mmHg时仍然耐受性良好。对于没有任何禁忌症（如心肌抑制或颅内病变）的患者，允许性高碳酸血症的pH可以为＞7.20。插管患者的外源性PEEP（ePEEP）应设置在较低的水平（＜5cmH2O＝。自主呼吸的患者可能受益于内源性PEEP与外源性PEEP的匹配。这通过降低克服内源性PEEP所需的压力梯度来改善呼吸功。至少每6小时测量一次内源性PEEP。FiO2最初应设置为100%，但应快速滴定，使目标SpO2＞为92%。如果有持续的缺氧，应检查其他原因，包括肺分流。
图1. LTAE的治疗流程
危及生命的哮喘加重(LTAE)的非通气策略
镇静
LTAE患者表现出一定程度的呼吸困难和濒死感，不利于NIV的使用或吸入药物的传递。轻度镇静可以用来帮助患者耐受NIV和使得传递吸入性支气管舒张剂更有效率。深度镇静，伴或不伴神经肌肉阻滞，可能对那些需要IMV的患者是必要的。使用镇静剂有必要进入ICU，因为患者经常需要监护。
在未插管的患者中，间断给予短效阿片类药物可减少呼吸困难并抑制呼吸驱动力。可以使用弹丸式推注芬太尼，因为它起效迅速而半衰期短。如果反应良好，可以每30分钟重复按需给药。应当避免使用吗啡，因其可导致组胺释放。
右美托咪定是一种α2-激动剂，需要更多镇静时可以使用。它不会抑制呼吸驱动力，并可以适当抗焦虑。一般在5-15分钟内起效，在某些患者中这个起效时间可能太长。
氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，可在亚麻醉给药或分离给药下使用。氯胺酮能在几秒钟内起作用，不会引起呼吸抑制，并能起到支气管扩张作用。输注方式为一开始以亚麻醉给药，并缓慢滴定至有效。副作用包括支气管粘液溢、流涎和喉痉挛。应避免使用苯二氮卓类药物，因为它们与更差的结局相关。一旦开始输注氯胺酮或右美托咪定，应在床边准备好用于插管的设备和诱导药物。
丙泊酚是使用IMV的患者的首选药物。它允许更深的镇静，更好的通气同步，并具有支气管扩张特性。同时使用氯胺酮也可以增强支气管舒张的效能，减少丙泊酚和阿片类药物的需求，可能降低IMV天数。
尽管在通气策略中采用了高水平的镇静，一些患者仍然具有高度的通气不同步。这些患者可能可以从NMB中获益，以容许性低呼吸频率来帮助完全呼气。这可以通过充分镇静后团注顺阿曲库铵来促进。应当避免静脉输注，以防止因类固醇和NMB联合使用引起的肌病。NMB输注期间的监测包括四个成串刺激和连续的肌酸激酶评估。
吸入麻醉剂
吸入麻醉剂可用于接受IMV治疗的LTAE患者，出现高Ppaw、高碳酸血症和难治性支气管痉挛。异氟烷或氟烷可减少支气管痉挛，改善迹象可以很快观察到，但仅在使用吸入气体时，因为其效果是短暂的。这些麻醉剂通过麻醉呼吸机输送，其使用可能受到ICU工作人员经验的限制。吸入麻醉剂会降低静脉和血管张力，从而引起血流动力学不稳定。
体外膜肺氧合
LTAE是一种可逆性疾病，体外膜肺氧合（ECMO）可以作为恢复的桥梁。虽然很少需要ECMO，但患有严重呼吸性酸中毒（pH<7.2）且伴有血流动力学不稳定的DHI患者可以从中获益。VV-ECMO可用于超保护性肺通气。一旦支气管痉挛和呼吸性酸中毒缓解，患者可以ECMO撤机拔管和拔除气管插管。ECMO在急性哮喘中的应用非常有限，尽管最近的一项回顾性研究表明ECMO对那些需要它的人有益。ECMO可能会增加脓毒症、多器官功能衰竭、急性肾损伤、中风、出血、血栓形成和置管相关并发症的风险。此外，它的复杂性使得它在大容量中心实施更为适当，且可能因为成本过高而无法在较小的医院实施。
体外二氧化碳清除（ECCO2-R）是一种体外气体交换形式，旨在以低血流量（200-1500毫升/分钟）通过气体交换膜清除血液中的二氧化碳。它对氧合没有临床相关影响，与ECMO不同，ECMO主要用于高血流量（2000-7000毫升/分钟）下的氧气输送。ECCO2-R被一些临床医生称为低流量ECMO和呼吸透析。尽管其在LTAE中的作用仍有待确定，但与常规治疗相比，REST试验并未发现在急性缺氧性呼吸衰竭患者的死亡率上的优势。
支气管镜检查和黏液溶解药
哮喘患者的气流受限由支气管痉挛、气道炎症和黏液堵塞引起的，但药物治疗只能解决前两个原因。在粘液堵塞被认为是气流受限的主要原因的患者中，支气管镜检查、支气管肺泡灌洗伴或不伴N-乙酰半胱氨酸（NAC）直接滴注入气道已被认为是此类患者的治疗选择。
结论
LTAE是哮喘的一种罕见并发症，但如果不及时治疗，可能会导致死亡。患者应迅速开始吸入SABA、SAMA和静脉注射皮质类固醇。一些患者可以考虑全身输注硫酸镁。对于患有严重支气管痉挛的患者，氦氧混合气可用于帮助药物传递，但如果使用15分钟后临床症状没有改善，则应放弃该疗法。进行性呼吸窘迫的患者应入住ICU进行密切监测，并在可以耐受的情况下接受NIV治疗。然而，如果患者在30-60分钟内没有改善，则不应延误插管。如果患者需要机械通气，应格外小心。插管应以延迟程序进行，IMV应采用肺保护策略。对于个别难治性病例，可以考虑使用吸入麻醉剂、支气管镜和BAL伴或不伴NAC或ECMO等挽救治疗。
来源：急重症世界
