ALK、RET、NTRK靶向治疗耐药机制及优化策略最新探索

明确耐药机制，助力罕见靶点突变肺癌患者优化治疗。

撰文 | 牛牛

肺癌是全球恶性肿瘤死亡的主要原因之一，而非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占所有肺癌的85%。近年来，随着靶向治疗取得突飞猛进的发展，越来越多的NSCLC罕见靶点逐渐被人们所熟知，包括ALK、MET、HER2、NTRK、RET等。与此同时，针对罕见靶点的靶向治疗药物取得了令人满意的疗效，为患者带来了长期生存的希望。然而，靶向治疗最终不可避免地会出现耐药，导致肿瘤进展。因此了解耐药机制对于指导后续治疗方案的制定至关重要。本文对今年肿瘤领域学术会议上公布的多项关于罕见靶点靶向治疗耐药机制及优化策略的研究进行了汇总，以期为临床上耐药后精准治疗提供参考。

一、ALK

ALK阳性在晚期NSCLC中的发生率约为3%~5%，属于相对少见的靶点^[1]。近年来，ALK靶向治疗进展迅速，ALK-TKI已经呈现“三代同堂”的局面，包括一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼，以及三代ALK-TKI洛拉替尼，使临床治疗选择日益丰富。因此，了解不同ALK-TKI的耐药机制，合理安排序贯治疗方案，优化全程管理，已成为延长患者生存的关键。

■二代ALK-TKI耐药机制

在2022年世界肺癌大会（WCLC）上公布的一项真实世界研究对ALK阳性NSCLC患者的进展模式、耐药机制和后续治疗方案进行了探索^[2]。研究者回顾性地收集了二代ALK-TKI治疗失败的患者数据，其中一线阿来替尼治疗后疾病进展的患者被纳入队列1（n=20），克唑替尼序贯二代ALK-TKI治疗后疾病进展的患者纳入队列2（n=52）。

研究结果显示，与队列2相比，队列1中出现中枢神经系统（CNS）进展（15% vs 57.7%，p=0.001）和症状性CNS进展的患者比例（5% vs 32.7%，p=0.016）明显更低。二代ALK-TKI的主要耐药机制是ALK激酶结构域突变（55.8%），特别是G1202R（34.9%）。另外，MET扩增、BRAF融合、BRAF V600E突变、KRAS扩增、KRAS突变和鳞癌转化也可能是ALK-TKI耐药的原因。此外，在初始ALK-TKI治疗后未行二次活检的患者对后续ALK-TKI治疗的反应较差，多线治疗后的活检结果表明，患者可能在初始ALK-TKI治疗的过程中已经产生耐药。

图1. 潜在耐药机制

该研究结果表明，与克唑替尼一线治疗相比，接受二代ALK-TKI一线治疗的患者CNS和症状性CNS进展的几率更小。在二代ALK-TKI治疗进展后，应高度重视二次活检，可能有助于后续临床方案制定和治疗效果评估。

■一代/三代ALK-TKI耐药机制

在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的一项研究探索了洛拉替尼或克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC的耐药机制^[3]。研究者采用CROWN研究数据，通过二代测序（NGS）进行循环肿瘤DNA（ctDNA）分子特征分析。洛拉替尼组分别有134例和26例患者在基线（BL）和治疗结束 （EOT）时采集血浆样本，克唑替尼组则分别有129例和80例。

研究结果显示，基线时，洛拉替尼组携带EML4-ALK v1/v2突变患者占比20%，v3占比为13%；克唑替尼组EML4-ALK v1/v2和v3患者分别为22%和18%。在v1/v2患者中，洛拉替尼组伴或不伴TP53突变患者的中位无进展生存期（PFS）均未达到，克唑替尼组伴或不伴TP53突变患者的中位PFS分别为7.2个月和7.4个月。携带v3和TP53共突变的患者中，洛拉替尼和克唑替尼组的的中位PFS分别为14.8个月和5.4个月。治疗结束时，洛拉替尼组35%的患者检测到MAPK、PI3K、RTK通路异常和细胞周期异常，但未检测到新的ALK突变；克唑替尼组10%的患者检测到新的ALK突变，13%的患者检测到以上通路异常。

表1. 洛拉替尼和克唑替尼潜在耐药机制总结

该研究结果表明，与基线携带EML4-ALK v3和TP53突变的初治患者相比，携带EML4-ALK v1/v2的患者（无论TP53突变状态）接受ALK-TKI治疗的效果更好，而旁路机制异常可能是洛拉替尼的主要耐药机制。不过研究的样本量较小，且ctDNA分析存在局限性，未来还需要更多大规模研究进一步探索。

二、RET

RET融合存在于1%-2%的晚期NSCLC患者中，使用RET抑制剂进行靶向治疗可显著改善其预后。目前我国已经有两款RET抑制剂可及，包括普拉提尼和塞普替尼。然而，RET抑制剂耐药的分子机制仍未完全阐明。在2022年ESMO大会上公布一项多中心、回顾性研究对此进行了探索^[4]。

该研究共纳入来自24家欧洲中心的接受RET抑制剂治疗的RET阳性晚期NSCLC患者，这些患者在RET抑制剂治疗前和/或治疗后采用组织/血浆样本，通过NGS进行至少一次分子特征分析。RET抑制剂的原发性耐药定义为治疗6个月内疾病进展（PD），获得性耐药则定义为6个月后PD。

研究结果显示，95例患者接受了112次活检：基线时93次，PD时19次。17例患者接受了2次NGS（基线和PD）。患者中位年龄为65岁，62%是女性，54%从不吸烟，17%诊断时有脑转移（BM）。55例患者接受了普拉提尼，36例接受了塞普替尼，4例接受了其他RET抑制剂。

总体而言，RET抑制剂治疗的中位PFS为17.1个月。22例（23%）患者发生了RET抑制剂原发性耐药。在对RET抑制剂原发性耐药和持久应答的患者中，非腺癌组织学类型者分别占9%和46%（p=0.61），有吸烟史者分别占57%和40%（p=0.21），脑转移者分别占5%和21%（p=0.1）。两组的TP53共突变发生率（37% vs 22%，p=0.23）没有显著差异，但KRAS G12V突变（4.5% vs 0%，p=0.2）和SMARCA4变异（25% vs 0%，p=0.04）仅见于原发性耐药患者。

图2. 原发性耐药：早期PD和晚期PD患者的基线共突变情况

在PD后活检的患者（13例液体活检和6例组织活检）中，54%（7/13）液体活检因ctDNA不足而失败。在12例可评估患者中，3例（25%）获得继发性RET突变（2例G810S和1例S904F），3例（25%）有新的RET重排，3例（25%）有脱靶改变（2例MET和1例MYC扩增）。3例（25%）出现了新的TP53 突变，而3例（25%）在PD时没有新的可识别的基因改变。

图3. 获得性基因改变和治疗持续时间

由此可见，SMARCA4和KRAS共突变可能在RET抑制剂原发性耐药中发挥作用，而继发性RET突变、新的RET重排和MET/MYC扩增可能是RET抑制剂获得性耐药的原因。值得注意的是，该研究中超过一半的患者在PD时因ctDNA不足而无法进行液体活检，提示了组织活检对于识别耐药机制的重要性。

三、NTRK

一代TRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）已经在包括中国在内的40多个国家获批上市，惠及了大量的NTRK融合阳性成人和儿童实体瘤患者。虽然之前有研究对TRK抑制剂的耐药机制进行的探索，但关于主要耐药机制的确切发生情况尚不清楚。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的一项研究对此进行了探索^[5]。

研究纳入接受一代TRK抑制剂治疗的NTRK融合阳性肿瘤患者，这些患者采用NGS对治疗前和进展后肿瘤组织进行分析。研究结果显示，共18例患者入选，中位年龄为46岁（范围：2-67岁）。在10种不同的肿瘤类型中检测到9种独特的融合类型，其中NTRK1、NTRK2和NTRK3融合病例分别有8例（44%）、1例（6%）和9例（50%）。

13例（72%）患者接受了拉罗替尼治疗，5例（28%）患者接受了恩曲替尼治疗。对进展后组织进行NGS检测显示，获得性耐药的发生情况如下：靶内耐药占83%（15/18），脱靶耐药占11%（2/18），无可识别的机制占6%（1/18）。在靶内耐药患者中，最常见的突变类型为溶剂前沿突变（87%，13/15），其中7例为NTRK3 G623R突变，4例为NTRK1 G595R突变，1例为NTRK2 G639L突变，1例为NTRK3 G623E；其次是守门突变（13%，2/15），其中1例为NTRK1 F589L突变，1例为NTRK3 F617I突变。两例患者发生脱靶改变，其中1例为获得性BRAF V600E突变，另1例为获得性MET扩增。

表2. 识别的耐药机制

该研究结果表明，在接受一代NTR抑制剂治疗的NTRK融合阳患者中，涉及溶剂前沿突变的靶内突变比脱靶突变更常见。

总之，靶向治疗的快速发展为罕见靶点突变患者带来了长期生存的希望和曙光。随着针对罕见靶点突变的靶向药物在临床上的广泛应用，耐药已成为临床上所面临的难题，亟需突破。未来期待随着耐药机制的不断明晰以及更多新型药物的研发，不断优化罕见靶点突变肺癌患者精准治疗和全程管理。

参考文献

[1] Chang GC, et al. ALK variants, PD-L1 expression, and their association with outcomes in ALK-positive NSCLC patients. Sci Rep. 2020;10(1):21063. 

[2] Z. Zou, et al. Progression Pattern, Resistance Mechanism and Subsequent Therapy for ALK Positive NSCLC in the Era of Second—Generation ALK—TKIs. 2022 WCLC. EP08.02-009

[3] E. Felip, et al. Resistance mechanisms to lorlatinib or crizotinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). 2022 ESMO. 1008P.

[4] A. Marinello, et al. Mechanisms of primary and secondary resistance to RET inhibitors in patients with RET-positive advanced NSCLC.2022 ESMO. 1007P.

[5] Guilherme Harada, et al. Mechanisms of acquired resistance to TRK inhibitors. 2022 ASCO. 3104.

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。

审批编号：CN-105488   过期日期：2023-2-10

来源：医学界

责编：徐李燕

校对：臧恒佳

编辑：赵   静

*'医学界'力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。