自此， 宦海沉浮四十余年。仁宗洪熙即位（1425年），改任高谷为太子宫春坊司直郎，寻迁 翰林侍讲。 正统元年（1436年）因 大学士杨士奇荐拔，充任翰林侍读，成 经筵，为帝王讲读经学。三年与修《宣庙实录》，升 侍读学士。十年摧工部 右侍郎兼前职，入阁参与 机务。 景泰初年（1450年）为工部尚书兼 翰林院学士，掌阁务。次年赐少保、东阁大学士加太子太傅，享双俸，代皇帝祭祀三陵。七年与 陈循总裁编修《环宇通志》，晋少保、 谨身殿大学士兼 东阁大学士。
高谷入阁，清廉正直，持议公正，且不避权要，遇事无偏私。景泰五年（1454年）给谏林聪因忤重臣，被构罪廷讯，欲论重辟。高谷从南直隶视察灾情回都，闻讯竭力营救，独陈其冤，使林聪获赦并官复原任。七年顺天乡试，大学士陈循因自己的儿子未能中试，遂攻讦考官刘俨、黄谏等人阅卷不公。高谷受命复阅，力言刘、黄无私，且仗义执言云：“贵胄与寒士争进，已不可，况不安义命，欲因此构考官乎？”
高谷又以荐贤任能，提掖后进为任事，先后两次主顺天乡试，皆称得人。曾上以此为疏主张内外诸司应惟贤是用，又说经筵日讲，关系圣德，荐大理卿陈询、学士吕原、中允杨鼎、左都御史王文、大理卿萧维桢、司业王恂等人入选。后王文入阁，余皆鼎侍经筵。又荐翰林修撰商辂、彭时入阁，掌阁务。
高谷鄙浮华、乐俭素。为中书时，尝奉旨往海印寺抄写佛经，遇雨辄褪靴卷裤，提袍赤足归，使同僚大为惊讶。官任侍读学士时，每赴公宴，总是用布头剪成新花样补缀在破锦袍上，以至有人嘲笑为“高学士锦上添花”，高谷不以为然。位至台阁，也仅“敝庐瘠田而已”。明、清方志都载，高谷“元老府”“湫隘特甚”，并非夸张，其故居今犹在，低檐小室，无异民居。
高谷学问渊博，淹贯经史,且工诗善书。其书法 文弱秀润，王世贞《艺苑卮言》谓其书“秀俊可爱”。其行
高谷历经 明代五朝，处事公正，名震朝野。然而，他所处的正统、 景泰两朝却是历史上的 多事之秋，这个时期发生了几起历史大变故。
正统十四年（1449年），蒙古瓦剌部犯境， 英宗朱祁镇轻信宦官王振，率50万 大军御架亲征。结果于土木堡一役，全军溃败，王振被杀，皇帝朱祁镇被瓦剌生俘。历史上称为“土木之变”。消息传来，朝野震惊，高谷支持兵部尚书于谦抗击外故，同时拥立朱祁镇的弟弟朱祁钰登继大统，是为 代宗，年号景泰。第二年，由于于谦击退了瓦剌的侵犯，加之蒙古瓦剌部内部矛盾激化，瓦剌部酋长也先后数次表示修好，愿意 赎放英宗。这使代宗朱祁钰十分 尴尬。八月诏议，因代宗态度不明朗，朝廷久议不决。此刻高谷十分清醒，他坚定他的主张遣使迎驾，并提议中书赵荣可担此任。
未几，英宗赎还，将至京。代宗不愿 张扬，具礼甚薄，群臣不敢擅议，惟高谷直言不讳，力主“礼宜从厚”。当时有一位叫龚遂荣的千户，出于 忠诚，投书高谷，亦主张厚礼迎架。高谷遂将此信遍传朝臣，并教训 他们说： 一介 武夫尚知此理，况公卿乎？事传代宗，代宗甚怒，追查此事。高谷挺身而出，出示书信，并力陈自己的主张，举唐肃宗迎上皇故事，请代宗效行。帝不纳，亦不深罪高谷，逮龚遂荣，未几亦释。英宗归銮，被奉为“ 太上皇“置于深宫。代宗十分 恋栈，于景泰二年（1451年）迫不及待地上演了地场“易储” 闹剧，废弃已立的英宗的儿子，立自己的儿子为 皇太子。同时加封高谷为“太子太博”，使高谷身陷 泥淖。
景泰八年，代宗朱祁钰病重不能视事，蓄谋已久的英宗朱祁镇在石亨、曹吉祥等文武大臣的拥戴下，突然夺宫升殿，废黜景泰，改元天顺。此为“夺门之变”。
英宗复辟后，对景泰的内阁大臣一一进行了清算。大学士陈循、王文等或被诛杀或被流放，就连抗敌功著的于谦，咏了一通《石灰》后，也被斩杀于刑场。时高谷已年逾花甲，早在景泰年间因内阁王文挤兑，就已萌退意，自己又是景泰重臣，英宗虽未罪己，但也不敢再恋相位。于是上书英宗，乞归林。英宗阅书，叹谓：“谷，长者。”又对左右大臣说，高谷在内阁主张迎架礼宜从厚等事不审正直的，过去又曾做过我的经师。于是恩准致仕，并赐金帛袭衣，安排驿舟，寻又赐敕奖谕。这篇“奖谕”十足耐人寻味。文章前半部说了一通高谷“以智识文学，执经事朕”、“怀旧之私实有切于朕意”之类情谊话。后半部话锋一转，云：“卿之归也，日与亲戚故旧徜徉邱园，展契阔之深怀，道朝廷之盛事。清风高致，足以励廉而革贪；盛德雅望，足以敦化而善俗，则卿亦永有终誉焉。”柔言蜜语中隐含威胁。其实是警告高谷归里后言行小心，否则，就谈不上“永有终誉”。
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