作者简介
法国国家医学科学院外籍院士，上海交通大学二级教授，上海交通大学医学院附属肾脏病研究所所长，上海交通大学医学院附属瑞金医院肾内科教授、主任医师、博士生导师。曾任二届中华医学会肾脏病学会副主任委员（2005年~2012年）、常委，中国医师协会肾脏病分会副会长和上海市医学会肾脏病专科分会主任委员，现担任上海市医师协会肾脏病分会会长、上海市罕见病分会副主任委员，亚太地区CKD防治委员会委员，ISN-GO East Asian Committee委员。 NKF国际突出贡献奖等称号。在国内外杂志发表文章400余篇，先后获30余项科研课题包括973、十二五、国家自然科学基金等，获成果奖16项，包括教育部科学进步奖一等奖，教育部提名国家科学技术奖科技进步奖一等奖、教育部科技进步奖推广奖二等奖、中华医学科技奖二等奖、上海市科技进步奖一等、二等奖等奖项。
成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor,FGF23）是近年来明确的磷调节激素。主要由骨骼中骨细胞合成分泌，少数由成骨细胞和软骨细胞分泌。FGF23最初发现于常染色体显性遗传低磷软骨病（ADHR），后来在肿瘤导致骨软化病和X伴性低磷软骨病中被进一步研究。FGF23是一种调节血磷的激素，在体内各部位分布。FGF23在klotho共结合受体作用下与FGFR结合发挥生理作用。FGF23在慢性肾脏病（CKD）早期参与血磷代谢的调节。
在正常人群，FGF23水平随磷摄入量增加而升高且在小范围内波动。FGF23水平升高尿磷排泄增加、活性维生素D代谢物1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3]生成减少，从而减少肠道磷吸收，当FGF23下降则增加肾脏和肠道磷吸收。直接升高血磷浓度并不能刺激FGF23水平上升。维生素D和甲状旁腺激素（PTH）可以刺激体外培养的骨软骨细胞分泌FGF23，但高血磷却不能使促进FGF23分泌。
进入透析的患者，FGF23水平可以达到正常值的1000倍以上（IsakovaT,etal.[J].CinJAm Soc Nephro,2011,6:2688-2695.）。研究表明，血清FGF23水平升高与血管钙化、左心室肥厚、内皮功能紊乱、心血管事件和死亡率相关。在透析患者中，多项研究均显示FGF23增高是死亡的独立危险因素（Gutierrez OM,etal.[J]. N Engl J Med,2008,359:584-592.）。因此，血清FGF23水平不仅是CKD患者磷代谢紊乱中一个敏感的早期指标，升高的FGF23还是透析患者死亡的独立危险因素，可能可以通过降低FGF23水平提高患者生存率。
碳酸镧显著降低透析患者的血清FGF23水平
严格的饮食限磷可以降低未透析CKD患者的血清FGF23水平。以往研究表明，仅非含钙磷结合剂可以降低血清FGF23水平。与含钙磷结合剂相比，非含钙磷结合剂较少引起高钙血症，且患者存活期更长。然而在以上研究中，研究者并没有对受试者进行严格的饮食限磷。
此外，铁调素是由肝脏特异表达的小分子防御性抗菌肽，通过作用铁转运蛋白参与调节体内铁代谢。贫血、缺氧及炎症状态均可影响其表达。研究发现，铁调素水平升高与CKD患者的炎症状态相关。 Carvalho等的研究表明，血清铁调素水平与未透析患者的磷酸盐水平明确相关，但是与FGF23水平无关。另外，Samouilidou等发现血清铁调素与透析患者的C-反应蛋白（CRP）密切相关。但是，磷结合剂对铁调素的作用尚不清楚。
因此，Yu-Ming Chang等来自台湾的学者开展一项为期24周的多中心、前瞻性、随机对照研究，并在营养学家的指导下制定合理的饮食限磷方案。旨在比较碳酸镧和碳酸钙单药治疗对慢性血液透析（CHD）患者的血磷、FGF23、铁调素、高敏CRP以及其他和矿物质与骨代谢紊乱（CKD-MBD）相关生物标志物水平的影响。
该研究纳入年龄为18岁以上，接受过至少3个月，每周3次血液透析治疗且血钙浓度在8～10.5 mg/dL的患者。患者在正式入组前先经历4周的洗脱期，所有患者洗脱期前血磷浓度范围为3.5～6mg/dL，洗脱期后为6～7.5 mg/d，血清全段甲状旁腺激素（iPTH）为150～600 pg/mL。在洗脱期内患者不应用任何磷结合剂每周监测血磷水平，一旦血磷水平≥6 mg/dL，患者将被按照1:1的比例随机分配到碳酸镧组和碳酸钙组。研究期间，每日饮食中磷的摄入被控制在600～800 mg。
图1 患者基线情况
最终共有25例患者完成实验，治疗24周后，碳酸镧组中位血清FGF23的水平显著下降（8677.5±7490.0 vs. 4692.8±5348.3pg/mL，p=0.013, n=13），但碳酸钙组未见降低（n=12）。碳酸镧组血清铁调素的降低与血磷水平的降低（r=0.631,p=0.021）和血清高敏CRP（r=0.670,p=0.012）水平的下降均明确相关。血清总碱性磷酸酶（ALP）、iPTH、维生素D、胎球蛋白A和骨调素水平在治疗前后没有显著变化。
图2 治疗前后的混合模型分析
MD代表前后数值的差异（*p\0.05,**p\0.01,***p\0.001）
研究提示，碳酸镧可以显著降低血液透析患者血清FGF23水平，且铁调素水平也显示出下降的趋势。那么，碳酸镧是否能够通过降低血清FGF23水平进而降低透析患者临床硬终点事件（如心血管事件和死亡率）的发生，延长患者的生存时间呢?
一项来自日本的回顾性研究，收集了2008～2011年间日本22个透析中心的2292例持续血液透析的患者，对其中血磷水平>6.0 mg/dL的患者接受碳酸镧或其他磷结合剂治疗患者的生存率进行分析。结果发现碳酸镧使血磷水平>6.0 mg/dL的患者生存显著提高48%。
另一项回顾性队列研究（川岛研究），纳入了841例持续性血液透析患者，治疗36个月后，比较碳酸镧组（n=324）和非碳酸镧组（n=517）患者的全因死亡率，与非碳酸镧治疗相比，碳酸镧治疗显著降低患者死亡率达50%。
基于以上研究结果，碳酸镧对透折患者的生存获益可能是通过碳酸镧显著降低血清FGF23水平实现的。
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