胃肠道神经内分泌肿瘤治疗最新指南解读（下）

二、伴远处转移的胃肠道NEN的治疗

尽管多数胃肠道NEN生长相对缓慢，但是，不少患者在确诊时已发生远处转移，这一比例高达40%~50%；其中，以肝转移最为常见，其次为骨转移^[8]。转移性NEN的治疗方式包括手术治疗、内科治疗、放射介入治疗及核素治疗，内科治疗又分为生物治疗、靶向治疗和化疗^[8]。

（一）手术治疗

对于已有远处转移的NEN，是否采取手术治疗及采取何种手术方式，主要根据包括肿瘤病理分级、是否存在肝外转移、肿瘤的功能状态以及肿瘤原发灶及转移灶的可切除性等方面进行考虑。对于仅伴有肝转移的G1/G2及NET，不少研究表明，对原发灶及肝转移灶进行根治性切除能为患者带来生存获益。因此对于这部分患者，任何时候都应该考虑根治性切除的可能性。一般而言，应完整切除原发灶及切除90%以上的肝转移灶。但对于存在肝外转移或者G3级NEC肝转移的患者，指南并不推荐积极手术治疗。由于功能性NEN能分泌过多激素引起相应的症状或综合征，这类肿瘤原发灶或转移灶均能分泌激素，因此，减瘤手术十分重要，包括原发灶及肝转移灶减瘤手术、肝转移灶射频消融术或肝动脉栓塞术等。此外，对于仅有肝转移的G1/G2级患者，肝移植也是可供选择的方案^[9]。

（二）内科治疗

1．生物治疗：

用于胃肠NEN的生物治疗药物包括SSA以及干扰素α-2b（IFN-alpha 2b）。SSA如奥曲肽、兰瑞肽等是当前用于控制功能性NEN激素过度分泌引起相关症状的一线治疗药物。SSA也被证实具有抗肿瘤增殖的作用，可作为中肠（十二指肠乳头至右半结肠）NEN的一线治疗药物，无论有无功能，但主要适用于分化良好的NET，推荐用于Ki-67指数在10%以下的患者。此外，SSA也可用于其他部位NEN，如直肠，主要适用于SSTR表达阳性的低级别NET^[9]。而干扰素α-2b为功能性NEN的二线治疗药物，主要用于SSA难治性的类癌综合征等。

2．靶向治疗：

目前用于NEN靶向治疗的药物包括依维莫司和舒尼替尼，这两个靶向药物最初的适应证均为晚期G1级或G2级胰腺NET。近年，依维莫司对于晚期肠道NET的抗增殖作用也得到高级别证据的支持。因此，指南推荐依维莫司可以作为晚期肠道NET的二线治疗药物，适用于SSA类药物或核素治疗后进展的肠道NET病例^[9]。

3．化疗：

对于非胰腺NEN而言，指南推荐化疗主要适用于NET G2级（Ki-67 >15%）、肿瘤具有较高侵袭性或SSTR表达阴性者。对于胃肠道NEN而言，目前可用的化疗方案有替莫唑胺单药或联合卡培他滨以及以铂类为基础的化疗方案（如顺铂联合依托泊苷即EP方案），前者主要适用于NET G2级或SSTR表达阴性的患者，而后者是G3级NEC患者的一线化疗方案^[9]。

4．核素治疗：

肽受体放射性核素治疗（PRRT）是用于晚期NET治疗的有效手段，其利用放射性核素（目前常用的主要为90Y及177Lu）标记的生长抑素类似物，杀伤表达SSTR的肿瘤细胞，一般用于一线药物治疗失败的晚期NET患者。前瞻性研究初步结果表明，与大剂量长效奥曲肽相比，核素治疗可显著延长晚期中肠NET患者的无进展生存时间^[10]。目前指南推荐核素治疗可用于晚期G1/G2级肠道NET患者，可作为SSA或依维莫司治疗失败的二线治疗方案^[9]。

三、小结

近年来，越来越多的临床医生开始关注NEN，其治疗手段及疗效也在不断进步。总体来讲，手术仍是胃肠道NEN唯一的根治性治疗方法，任何时候都应该考虑手术的可能性，不过，由于NEN的异质性较高，且40%~50%的患者在确诊时已发生了远处转移，故临床上需综合应用生物治疗、靶向药物治疗、核素治疗乃至化疗等治疗手段。

参考文献（略）

（收稿日期：2016-08-30）

（本文编辑：卜建红 ）