前列腺癌的复杂性

2022-12-22 16:30·医学镜界

前列腺是男性的辅助生殖器官，位于膀胱下方。它的主要功能是补充精液的必需分泌物并使精子保持活力。成人前列腺分为中央区、移行区和外周区。超过 95% 的前列腺癌 (PCa) 病例是腺癌，其中大部分起源于腺泡，而少数起源于导管。几乎 80% 的前列腺癌起源于周围区域的管腔或基底（患病率较低）上皮细胞，它们占整个前列腺组织的 70% 以上。在年龄 >65 岁的男性中，PCa 的患病率约为十分之六。与其他种族的男性相比，这种情况在非洲血统的加勒比男性和非裔美国男性中更为常见；然而，其原因尚不清楚。由于其高患病率，PCa 是男性中仅次于肺癌的第二大实体器官癌症, 并且它也是一个主要的健康问题，2018 年全球有 358,989 人死亡，约有 130 万新诊断病例 。目前全世界大约有 1000 万男性患有这种疾病，其中大约 700,000 人患有这种疾病的转移形式 。尽管 PCa 通常在早期就被诊断出来，但治疗的风险收益比仍不确定。它是最有争议的医学领域之一，因为当前治疗形式的发病率很高. 由于其长期的病史和个体患者临床进展的不确定性，临床医生倾向于将 PCa 的治疗检查视为一个漫长的旅程 。

前列腺癌的预后

PCa 是一种高度异质的复杂癌症，其死亡率和发病率水平差异很大。在 PCa 病例中，起源于腺泡的腺癌的预后远好于起源于导管的腺癌。大约 80% 被诊断患有 PCa 的男性被诊断出患有前列腺局限性局限性 PCa。如果在早期阶段得到诊断，局限性 PCa 男性的预期寿命可高达 99% 超过 10 年。对于大多数患有 PCa 的男性来说，为了与这种疾病一起生活，必须针对生长缓慢且通常甚至是惰性的癌症制定定制的治疗计划；然而，对于其他一些人来说，经过明确治疗计划后复发的 PCa 可能具有侵袭性，并且在不寻常的情况下，可能对当前形式的标准治疗没有反应。

大约 5% 的被诊断患有 PCa 的男性被诊断为远处转移（通常在多个部位），其中 15% 被诊断为局部区域转移。如果他们被诊断出患有晚期 PCa（远处转移），男性的五年总生存率很低，只有 30%。转移性 PCa 每年导致超过 400,000 人死亡，预计到 2040 年这一死亡率将增加两倍或更多。此外，据估计，在确诊后，类似数量的男性将在治疗相关疾病中存活 10 年以上 。转移的 PCa 细胞可以在次要部位的肿瘤微环境中长期休眠。PCa 的转移主要与向局部区域淋巴结的扩散和/或向中轴骨骼中骨髓间质的血行扩散有关。超过 80% 的远处转移病灶位于骨组织中 [ 10]. 在更不寻常的情况下，PCa 的转移与向远处内脏部位的扩散有关。几乎所有转移性 PCa 患者最终都会经历去势抵抗性 PCa (CRPC)，这是对雄激素剥夺疗法 (ADT) 难以治愈的。这些特征是 PCa 发病率和死亡率的主要原因 。转移性 CRPC (mCRPC) 最终成为治疗和去势抵抗性 PCa (t-CRPC)，目前尚无进一步有效的解决方案，被认为是终末期疾病。

肿瘤异质性

局限性 PCa 通常被发现在同一患者体内存在形态异质性。多个肿瘤灶可出现在前列腺器官内（肿瘤间异质性），它们可能具有导致不同程度的转移扩散和治疗抵抗的遗传差异。在局限性 PCa 中观察到的基因组异质性与“显性癌症病变”的概念相矛盾，这在很大程度上决定了患者的临床病程。此外，一个病灶内的癌细胞可能来自不同的祖先细胞，这些祖先细胞变得单独转化 或来自一个单一克隆，该克隆在一个病灶中转化并分化为多个不同的克隆（肿瘤内异质性）. 通常发生在多个位置并且被认为是克隆衍生的转移性 PCa 可以包含多个亚克隆，这些亚克隆在遗传上是不同的，具有不同的分子特征。

潜在癌症驱动基因的异质性进一步复杂化了对 PCa 诊断时临床特征的理解以及未来可用靶向药物的治疗选择。在前列腺上皮细胞中，分化和增殖依赖于雄激素受体 (AR) 活性，目前的 ADT 利用了 PCa 对 AR 活性的依赖性。ADT 和二线疗法也被认为会增加异质性 。肿瘤异质性的作用被怀疑在标准 ADT 期间或之后的 PCa 进展中。分子异质性表明基因组特征可能决定疾病的严重程度和对常规治疗的反应迟钝 目前的诊断性前列腺活检受到这种多克隆性的严重阻碍，因为一个大的活检病灶并不总能提供对其他病灶的充分了解。

未来研究

PCa 是一种异质性疾病，在生物学和临床进展方面表现出广泛的变异性。根据临床特征估计风险程度并将低风险局部 PCa 与侵袭性 PCa 区分开来是必须克服的主要临床挑战，以便进一步改善结果，同时使治疗适应个体风险状况和 PCa 特异性发病率的风险和死亡率。全球男性健康慈善机构“Movember”委托进行了正式的景观分析，以评估当前的 PCa 研究领域，并报告了 17 项研究需求 . Movember 同意并优先考虑该领域的以下三大研究需求：建立更具体和更灵敏的测试以改进当前 PCa 的筛查和诊断，开发指标以对低风险 PCa 患者进行分层以进行正确的活动监测注册，以及将伴随诊断整合到随机临床试验中以预测治疗反应。Movember 优先考虑的其他研究需求是通过更灵敏和特异的分子成像准确确定寡转移性 PCa（具有 3 到 5 个转移病灶的 PCa），以便将非转移性疾病重新分类为转移性疾病，以及最佳治疗策略和示范经验证的液体活检的临床应用。

目前对低风险、中风险和高风险 PCa 的标准分类越来越多地结合了阳性活检核心的数量、活检核心中肿瘤病变的长度、阳性成像结果和各种突变特征等因素 . 临床和病理变量与基因组生物标志物相结合，是减少不必要活检、区分低风险 PCa 患者和高风险 PCa 患者以及为每位患者提供和指导个性化治疗方案的有用方法. 尽管合适的 PCa 生物标志物候选物取得了进展，但只有少数适用于临床环境。因此，我们需要大规模的多机构研究来验证这些新技术的成本效用和功效。

目前，尚不清楚分子亚型的任何进一步改进（例如突变特征）是否会推进风险适应管理，或者识别个体分子亚型是否具有预后或预测益处。然而，目前的疾病管理算法需要进一步重新评估，所有证据都强调了其他新疗法的重要性，这些疗法可以靶向 PCa 细胞中 AR 信号以外的途径。近年来，我们看到了 PCa 患者护理和研究领域的革命性进步，从手术和药物治疗转向主动监测，以减轻医疗保健服务的治疗负担，并改善 PCa 患者的死亡人数。在某些情况下不需要治疗的 PCa 。这些变化的局限性在于，一些患者在终生治疗过程中将面临关于治疗选择的艰难决定。目前，尚未确定原发性 PCa 的预防性干预措施。

结论

PSA 筛查和测试指南的重大改进以及成像工具的指示，增加了它们在 PCa 诊断中的使用。随着我们从床边、基因组学和分子成像技术对 PCa 生物学的理解的出现，我们当前的治疗诊断方案迫在眉睫，包括诊断方式、癌症从惰性状态到恶性状态的进展估计和治疗反应，以及药物用于靶向非 AR 信号的方法，包括 DNA 修复缺陷，应该进行修改和改进。

Wasim S, Lee SY, Kim J. Complexities of Prostate Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Nov 17;23(22):14257. doi: 10.3390/ijms232214257. PMID: 36430730; PMCID: PMC9696501.