| 导读 | 作为染色体的“帽子”，端粒负责维持染色体的完整性、调控细胞分裂周期。一直以来，科学家们试图通过延长端粒长度，实现延年益寿的梦想。但是，最新一篇学术文章却揭示：端粒不宜过长、不宜过短，刚刚好才最有利于维持干细胞的自我更新能力。 |
自从科学家将端粒缩短与细胞衰老、疾病发生联系在一起，一场旨在延长端粒长度的抗衰老、维护健康的战役就此打响。但是，Salk研究所的科研团队却表示，过犹不及！他们最新发现，只有端粒长度刚刚好（不过度缩短不过度延长）才最有利于维持干细胞自我更新能力。
之前我们认为端粒缩短过度会对细胞造成伤害。现在出乎意料的是，端粒过度延长，同样也会损害细胞。Salk研究所分子和细胞生物学实验室教授Jan Karlseder表示：“端粒的最佳长度介于两个极端之间。”
这一最新发现加深了我们对于干细胞生物学的理解，能够有助于推进干细胞疗法，特别抗衰老和再生医学领域。相关研究成果于12月5日发表在Nature子刊《Nature Structural & Molecular Biology》。
“生命时钟”端粒：维持干细胞自我更新
端粒是位于染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体。作为染色体的“帽子”，它负责维持染色体的完整性、调控细胞分裂周期，素有“生命时钟”之称，其长度与寿命、疾病息息相关。
端粒DNA由简单的DNA高度重复序列组成，由端粒酶催化其延长。DNA分子每次分裂复制，端粒就缩短一点，一旦端粒消耗殆尽，细胞将会立即激活凋亡机制走向死亡。所以端粒其长度反映细胞复制史及复制潜能。
唯一例外的是干细胞。干细胞利用端粒酶重塑端粒，从而维持自我更新、多向分化的能力。这一特质促使干细胞成为再生医学、细胞治疗的研究热点，被广泛应用于治疗疾病和抗衰老研究中。
端粒长度刚刚好，才最好！
Karlseder带领Salk 研究所研究助理、文章一作Teresa Rivera及其他同事以人类胚胎干细胞（ESCs）为研究材料，借助分子技术，他们人为改变端粒酶活性。
当端粒酶活性减弱，端粒长度缩短，最终导致细胞死亡。相反，当端粒酶水平上调，端粒长度会延长。但是，这种过度延长会增加染色体的不稳定性，同样造成细胞损伤。
他们发现，端粒延长会激活XRCC3和Nbs1蛋白质，启动端粒修剪机制。当胚胎干细胞中XRCC3和Nbs1两种蛋白的表达量下降后，会阻止端粒缩短。同时，他们以以诱导性多能干细胞（iPSCs）为样本，发现这类细胞携带端粒缩短的标志物，它可以作为评估细胞重编程成功率的指标。
Karlseder强调：“人为延长端粒长度会导致端粒的脆弱性，从而引发癌变。这一最新成果显然与‘延长端粒长度有助于改善机体健康、延长寿命’观点相悖。”这意味着，端粒长度由端粒延长（由端粒酶负责）和端粒缩短（由一对蛋白质XRCC3和Nbs1调控）两种机制权衡。
备注：文章参考自“Scientists find that for stem cells to be healthy, telomere length has to be just right”。
Telomere length maintenance ensures self-renewal of human embryonic stem cells (hESCs) and induced pluripotent stem cells (hiPSCs); however, the mechanisms governing telomere length homeostasis in these cell types are unclear. Here, we report that telomere length is determined by the balance between telomere elongation, which is mediated by telomerase, and telomere trimming, which is controlled by XRCC3 and Nbs1, homologous recombination proteins that generate single-stranded C-rich telomeric DNA and double-stranded telomeric circular DNA (T-circles), respectively. We found that reprogramming of differentiated cells induces T-circle and single-stranded C-rich telomeric DNA accumulation, indicating the activation of telomere trimming pathways that compensate telomerase-dependent telomere elongation in hiPSCs. Excessive telomere elongation compromises telomere stability and promotes the formation of partially single-stranded telomeric DNA circles (C-circles) in hESCs, suggesting heightened sensitivity of stem cells to replication stress at overly long telomeres. Thus, tight control of telomere length homeostasis is essential to maintain telomere stability in hESCs.
展开还没有人评论，赶快抢个沙发
联系客服
