| 导读 | 美国伊利诺伊大学的一项新研究发现，胆固醇的代谢产物——27羟基胆甾醇（27HC）作用于特定的免疫细胞，劫持免疫系统以促进癌症扩散，或是癌症转移的“罪魁祸首”。开发出抑制27HC的小分子药物，有望降低高胆固醇的癌症患者体内肿瘤细胞的扩散。 |
一项新的伊利诺伊大学研究发现，胆固醇副产物通过劫持免疫细胞促进乳腺癌的扩散。上图左起：博士后研究员Amy Baek，Erik Nelson教授和乳腺癌幸存者Sarah Adams。
很多人都知道，脂质分子胆固醇（cholesterol）在人体动脉血管里的聚集会导致心肌梗死和中风等疾病，但对于它的其它危害，知道的人就很少了。
近日，伊利诺伊大学（University of Illinois）研究人员发现：胆固醇的代谢产物27羟基胆甾醇（27-hydroxycholesterol, 27HC）可作用于特异性免疫细胞，帮助乳腺癌传播到身体的其他部位。这项研究被发表在 Nature Communications（《自然·通讯》）上。
抑制27HC可减少肿瘤转移
据统计：每8个妇女中，就有1个是乳腺癌患者。其中，很多妇女在治疗后会经历转移性乳腺癌，约1/10的患者将会在5年内发生转移；若癌症扩散到临近的淋巴结或组织，转移的风险将上升为1/6。而当乳腺癌扩散到其他的组织和器官中，目前医学上很难找到有效的治疗方法。
在这项实验中，Erik Nelson教授团队给患有乳腺癌的老鼠喂食高胆固醇的食物。结果发现：高水平的胆固醇会增加肿瘤的生长和转移，而使用降胆固醇药物他汀治疗的小鼠则有更少的转移。于是，他们通过进一步研究发现：他汀类药物抑制了胆固醇代谢过程中产生27HC的酶。
Erik Nelson教授团队希望找出乳腺癌转移的驱动程序，并采用相关药物来进行定位，譬如开发小分子药物来抑制27HC。在他看来，对于患有高胆固醇的乳腺癌患者，不妨尝试采用降低胆固醇的他汀类药物来进行辅助治疗，或可抑制肿瘤细胞的扩散。
27HC“愚弄”免疫细胞
“通过抑制产生27HC的酶，我们发现抑制因子对乳腺癌的转移作用。这表明27HC是一种可作用于γδT细胞和中性粒细胞的生化介质，开发出抑制27HC酶活性的药物或是一种有效治疗方法。”伊利诺伊大学博士后研究员Amy Baek解释道。
“正常情况下，身体免疫系统可以识别并且能够攻击肿瘤细胞，”伊利诺伊大学分子和综合生理学教授Erik Nelson说，“但是我们发现27HC可作用于免疫细胞，愚弄它们把肿瘤细胞当作是健康细胞，从而劫持免疫系统以促进癌症扩散。”此外，他们还发现特异性免疫细胞（某些类型的嗜中性粒细胞和γδ-T细胞）在27HC高度转移的位点发生异常活动；抑制27HC后，细胞毒性CD8 + T淋巴细胞数减少。
可应用于多种实体瘤
既然胆固醇的代谢产物27HC是通过“劫持”免疫系统而不是帮助乳腺癌本身转移，因此研究人员认为他们的研究结果对实体肿瘤具有广泛的适用性。
于是，他们又进行了结肠癌，肺癌，黑色素瘤和胰腺癌的实验，发现27HC可以增加所有肿瘤类型的转移！
Erik Nelson教授表示，这表明使用药物靶向27HC的治疗可以在多种癌症类型中有效，我们有望开发出针对27HC靶点的新型药物。
此外，研究团队正积极探索27HC影响免疫细胞的途径，并与合作伙伴一起进行临床研究，以确定27HC在人类患者中是否与在小鼠体内存在相同的作用机制。
参考资料：
Cholesterol byproduct hijacks immune cells, lets breast cancer spread
Obesity and elevated circulating cholesterol are risk factors for breast cancer recurrence, while the use of statins, cholesterol biosynthesis inhibitors widely used for treating hypercholesterolemia, is associated with improved disease-free survival. Here, we show that cholesterol mediates the metastatic effects of a high-fat diet via its oxysterol metabolite, 27-hydroxycholesterol. Ablation or inhibition of CYP27A1, the enzyme responsible for the rate-limiting step in 27-hydroxycholesterol biosynthesis, significantly reduces metastasis in relevant animal models of cancer. The robust effects of 27-hydroxycholesterol on metastasis requires myeloid immune cell function, and it was found that this oxysterol increases the number of polymorphonuclear-neutrophils and γδ-T cells at distal metastatic sites. The pro-metastatic actions of 27-hydroxycholesterol requires both polymorphonuclear-neutrophils and γδ-T cells, and 27-hydroxycholesterol treatment results in a decreased number of cytotoxic CD8+T lymphocytes. Therefore, through its actions on γδ-T cells and polymorphonuclear-neutrophils, 27-hydroxycholesterol functions as a biochemical mediator of the metastatic effects of hypercholesterolemia.
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